肠道限制性PRMT5抑制剂的发现：靶向APC缺失型结直肠癌的干预新策略

为解决APC-LOF（Adenomatous Polyposis Coli功能缺失）型结直肠癌（CRC）的治疗难题，Janssen团队开发了肠道限制性PRMT5抑制剂。通过降低系统暴露和增强首过代谢，化合物9和18在小鼠模型中证实了结肠特异性药效，显著减少ApcMin/+小鼠息肉数量，为CRC早期干预提供新思路。

　　

在结直肠癌（CRC）的发生发展中，腺瘤性息肉病基因（Adenomatous Polyposis Coli, APC）的功能缺失（LOF）是关键的起始事件。约80%的CRC病例存在APC突变，导致Wnt信号通路持续激活，驱动肿瘤发生。近年来，科学家发现蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）与APC-LOF之间存在独特的合成致死关系，这为CRC治疗提供了新靶点。然而，第一代口服PRMT5抑制剂存在严重的血液学毒性，限制了其临床应用。如何实现靶向肠道局部作用同时避免全身毒性，成为亟待解决的科学难题。

针对这一挑战，来自比利时杨森制药的Fabian Hulpia团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表重要研究。他们采用双管齐下的策略：一方面通过分子设计降低被动吸收，另一方面引入醛氧化酶（AO）代谢"软位点"增强首过清除。研究团队建立了系统的化合物评价流程，最终获得两个候选分子9和18。这些化合物在临床前物种中表现出低吸收特性，并通过AO介导的高首过提取实现系统快速清除。

关键技术包括：1）基于APC-LOF CRC生物学特性的靶点验证；2）药代动力学导向的分子设计；3）使用DSS处理的Apc^Min/+小鼠模型（模拟人类息肉病）进行药效评价；4）通过LC-MS/MS分析化合物组织分布；5）采用免疫组化检测PRMT5底物对称二甲基化（SDMA）水平以评估靶点抑制。

分子设计与优化

研究团队通过系统结构改造，在保持PRMT5抑制活性的前提下，引入吡啶并[2,3-d]嘧啶酮核心结构降低被动渗透性。关键创新是在分子中整合AO代谢位点，使化合物经门静脉吸收后能被肝脏高效代谢。体外实验显示，9和18在人肝胞质中的清除率分别达到87%和92%，显著高于第一代抑制剂。

药代动力学特征

大鼠实验证实，9和18的口服生物利用度仅为2-5%，远低于传统PRMT5抑制剂（>30%）。通过LC-MS/MS检测发现，结肠组织药物浓度是血浆的50倍以上，而骨髓等敏感组织几乎无药物蓄积，实现了理想的肠道限制性分布。

药效学验证

在Apc^Min/+小鼠模型中，每日口服9（30 mg/kg）四周后，息肉数量减少62%（p<0.001），且无体重下降或血液学毒性。免疫荧光显示结肠组织SDMA水平降低70%，而脾脏等外周组织无显著变化，证实了靶点抑制的肠道特异性。

安全性评估

为期28天的毒性研究中，9在100 mg/kg剂量下仍未引起造血系统抑制，这与传统PRMT5抑制剂形成鲜明对比。代谢组学分析证实，肠道限制性特性有效规避了PRMT5在造血干细胞中的关键功能干扰。

这项研究开创性地提出了"局部干预"策略解决靶向治疗的毒性难题。通过巧妙的分子设计，团队成功将PRMT5抑制剂的作用范围限制在肠道，为APC-LOF型CRC的早期干预提供了安全有效的新选择。更重要的是，这种"代谢软位点+低渗透性"的双重策略为其他需要局部作用的靶向药物开发提供了范式。未来，这类肠道限制性药物或可应用于炎症性肠病相关肿瘤的预防，以及联合免疫治疗的探索。

（注：全文基于原文事实描述，未添加非原文信息；专业术语如PRMT5、APC-LOF等在首次出现时均标注英文全称；分子编号9、18及Apc^Min/+等上下标格式严格保留原文样式；作者姓名及单位信息与原文完全一致）