多黏菌素B抑制β淀粉样蛋白聚集的分子机制：计算模拟与实验验证

本文揭示了多黏菌素B（PMB）通过分子对接（Molecular Docking）和分子动力学模拟（MD）靶向Aβ1-42原纤维（PDB 2BEG）与单体（PDB 1IYT），结合Tricine-SDS-PAGE和刚果红结合实验证实其显著抑制Aβ聚集，为阿尔茨海默病（AD）治疗提供新型抑制剂研究范式。

　　

Highlight

多黏菌素B（PMB）与Aβ原纤维及单体的结合模式

通过盲对接分析发现，PMB与Aβ原纤维（PDB ID: 2BEG）和单体（PDB ID: 1IYT）的结合能分别为-2.44 kcal/mol和-1.68 kcal/mol（表1）。抑制常数（K_i）达58.27 mM（298.15 K），表明PMB通过疏水作用和氢键稳定结合于Aβ的β-折叠关键区域，尤其靶向原纤维链间界面（如Val18-Phe20），有效破坏β-转角（β-turn）结构。

结论

Aβ聚集抑制机制显示，PMB通过干扰单体折叠、阻断蛋白互作及瓦解预聚体三重作用破坏原纤维稳定性。分子动力学（MD）模拟中，PMB引起原纤维链A-E间距离波动（RMSD>0.20 nm），并降低β-片层含量（DSSP分析），与实验数据中刚果红吸光度下降（500 μM PMB, 96 h）及Tricine-SDS-PAGE低分子量条带现象一致。这一发现为设计靶向Aβ₄₂聚集体的神经保护剂提供了新思路。