4-氟苯磺酰基吲哚腙类化合物的合成、抗糖尿病评估、金属螯合效应及计算模型研究

本文推荐：研究团队通过合成新型N-取代吲哚腙衍生物5(a-o)，系统评估其对α-淀粉酶（α-amylase）、α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）和醛糖还原酶（aldose reductase）的抑制活性及金属螯合能力。实验显示化合物IC50值低至1.67 nM，显著优于对照药ACR和Clorgyline。结合分子对接、DFT计算和分子动力学模拟，揭示了其与酶活性位点的关键相互作用，为开发新一代抗糖尿病药物提供了结构优化方向。

　　

Highlight

本研究合成了一系列新型N-取代吲哚基腙类衍生物5(a-o)，通过靶向抑制α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶和醛糖还原酶，展现出卓越的抗糖尿病潜力。其中5a、5o和5n的抑制活性（IC₅₀ 1.67-179.51 nM）远超临床对照药物，同时具备54.98-231.43 μg/mL范围的金属螯合能力。

Molecular Docking Analysis

分子对接分析表明，先导化合物5n、5o和5a通过TRP59、TYR62等关键氨基酸残基与靶酶活性位点稳定结合。α-淀粉酶抑制中，疏水相互作用和氢键网络起主导作用；而醛糖还原酶抑制则依赖与催化锌离子的配位作用。通过重对接实验验证，结合构象的RMSD值均<2?，证实了对接结果的可靠性。

DFT Studies

密度泛函理论（DFT）计算揭示了分子前线轨道能级与生物活性的关联：HOMO-LUMO能隙较小的化合物更易与酶活性中心发生电荷转移。MEP图谱显示，氟原子和磺酰基的强电负性区域是参与相互作用的关键位点。

Molecular Dynamics Simulations

100 ns分子动力学模拟显示，复合物体系的RMSD波动<3?，关键相互作用如π-π堆叠（TRP59）和盐桥（ASP307）在模拟中保持稳定。结合自由能计算进一步证实，范德华力和静电相互作用是结合能的主要贡献者。

Conclusion

该研究通过多学科交叉策略，将合成化学、酶学实验与计算模拟相结合，不仅证实了吲哚腙类化合物作为多靶点抗糖尿病先导物的潜力，更为基于结构优化开发新一代疗法提供了理论依据。