急性髓系白血病中计算性可测量残留病灶评估：HOVON-SAKK-132试验的回顾性验证与临床转化意义

本研究针对急性髓系白血病(AML)传统流式细胞术检测可测量残留病灶(mgMRD)的耗时与标准化难题，开发了全自动计算性MRD(cMRD)管道，通过高斯混合模型与机器学习实现3秒快速分析。基于HOVON-SAKK-132试验399例患者数据验证显示，cMRD与mgMRD显著相关(rs=0.55)，且0.56%新界值较传统0.1%更具预后区分力，能识别mgMRD漏检的复发相关表型，为AML精准诊疗提供高效工具。

　　

在急性髓系白血病(AML)治疗领域，微小残留病灶(MRD)监测如同"分子雷达"，能预警潜在复发风险。然而现行金标准——人工流式细胞术(mgMRD)正面临巨大挑战：专家需耗时30分钟手动圈选二维图谱，且随着光谱流式技术发展，多参数数据使分析复杂度呈指数级增长。更棘手的是，不同实验室间标准差异可能导致高达20%的假阳性，将骨髓再生过程中CD15⁺/CD22⁺的良性细胞误判为癌细胞。这促使荷兰阿姆斯特丹UMC团队思考：能否用算法代替人眼，实现快速、客观的MRD量化？

研究团队在《Leukemia》发表的突破性工作中，开发了革命性的计算性MRD(cMRD)管道。该系统采用两级高斯混合模型(GMM)，首步筛选CD45^dim原始细胞群，次步通过统计模型识别异常标记表达。关键技术包括：1)基于HOVON-SAKK-132临床试验399例患者骨髓样本的八色流式数据；2)18例训练集建立的再生骨髓参考模型；3)最大化选择秩统计确定预后最佳cut-off值；4)双盲人工复核验证算法准确性。

主要发现

1. 1.

   技术验证

   cMRD与mgMRD检测值显著相关(Spearman r=0.55)，但前者数值普遍更高。研究发现这反映本质差异：mgMRD仅报告优势克隆比例，而cMRD计算总白血病负荷。

1. 1.

   预后价值

   0.56%新界值较传统0.1%更优：

   • •

     cMRD⁺组5年无复发生存(RFS)仅27%，显著低于阴性组(56%)

   • •

     累积复发率(CIR)预测优势更突出(sHR=1.85 vs mgMRD的1.22)

   • •

     在ELN2017/2022中危/高危组均保持预测效力

2. 2.

   临床纠错能力

   双盲复核揭示：

   • •

     40例mgMRD⁺/cMRD^-中25%实为再生相关表型(如CD13⁺CD15⁺)

   • •

     19例mgMRD^-/cMRD⁺中47%检出诊断时未见的异常克隆(如CD13⁺CD7⁺)

讨论与展望

该研究首次证明计算生物学可解决AML-MRD领域三大痛点：

1. 1.

   将分析时间从30分钟缩短至3秒；

2. 2.

   通过算法标准化消除人工偏差；

3. 3.

   定量模型克服二维流式图的维度限制。

特别值得注意的是，cMRD展现出"教学相长"特性——算法识别出人工易忽略的CD34⁺CD117⁺成熟表型，反过来推动专家修订gating策略。尽管散射光标准化等挑战尚存，这种"白箱"算法设计（非黑箱深度学习）更符合临床监管要求，其仅需18例训练数据的低门槛，为全球推广铺平道路。未来多中心前瞻性验证通过后，该技术或将重塑ELN指南中的MRD评估范式。