Hoxb8缺陷小胶质细胞导致小鼠慢性焦虑和病理性过度理毛行为的机制研究

本研究揭示了Hoxb8基因缺陷通过影响特定小胶质细胞亚群（Hoxb8 microglia）导致小鼠出现慢性焦虑和类似人类拔毛癖（Trichotillomania）的病理性理毛行为。通过双谱系小胶质细胞移植实验，研究人员首次证实Hoxb8 microglia与非Hoxb8 microglia构成"加速器/刹车"二元调控系统，并量化了Hoxb8基因突变导致的获得性和缺失性功能组分。该发现为神经精神疾病提供了新的治疗靶点，发表于《Molecular Psychiatry》。

　　

在神经科学领域，小胶质细胞作为大脑的免疫卫士一直备受关注。但很少有人知道，小鼠脑中竟存在着两种来源和功能截然不同的小胶质细胞亚群——Hoxb8 microglia和非Hoxb8 microglia。更令人惊讶的是，这两种细胞就像汽车的油门和刹车，共同调控着焦虑和理毛行为。当这个精妙的平衡被打破，就会引发类似人类强迫症的行为异常。

由Mario R. Capecchi团队发表在《Molecular Psychiatry》的研究，首次揭示了Hoxb8基因缺陷导致小鼠病理性行为的细胞机制。研究人员发现，Hoxb8突变小鼠表现出持续焦虑和过度理毛行为，这种症状与人类拔毛癖（Trichotillomania）惊人相似。通过一系列精巧的实验，他们证实这些行为异常源于特定小胶质细胞亚群——Hoxb8 microglia的功能缺陷。

研究采用了多项关键技术：通过Cx3cr1Cre;Csf1rflox/△和Csf1rAFIRE/AFIRE两种基因工程小鼠构建无小胶质细胞的移植受体；从E12.5胎肝分离Hoxb8造血前体细胞进行脑内移植；利用光遗传学技术激活mPFC（内侧前额叶皮层）区移植细胞验证功能成熟度；采用LABORAS自动化行为分析系统和高架十字迷宫等评估焦虑与理毛行为。

主要研究发现：

Defective Hoxb8 microglia are causative for both chronic anxiety and pathological overgrooming in mice

通过将突变型Hoxb8小胶质前体细胞移植到无内源性小胶质细胞的小鼠脑中，成功重现了与Hoxb8突变小鼠相同的病理行为。雌性受体小鼠表现出显著增加的理毛时间（1292秒 vs 对照562秒）和焦虑行为（在开放臂停留时间降至25%），直接证实了突变小胶质细胞的致病作用。

Efficiency of engraftment after transplantation

比较两种受体构建策略发现，Csf1rAFIRE/AFIRE homozygous小鼠完全缺乏内源性小胶质细胞，移植效率达100%，优于保留17%内源性细胞的Cx3cr1Cre;Csf1rflox/△模型。移植的Hoxb8小胶质细胞表达成熟标志物Tmem119和P2ry12，并能响应光遗传学刺激诱导理毛行为。

Mice transplanted with WT non-Hoxb8 microglia exhibit excessive behaviors

仅移植非Hoxb8小胶质细胞的小鼠表现出病理性理毛和焦虑，验证了"加速器/刹车"模型：非Hoxb8小胶质细胞促进行为（加速器），而Hoxb8小胶质细胞抑制行为（刹车）。适当比例（75:25）的共移植则维持正常行为水平。

A gain of function component is associated with Hoxb8 disruption

比较显示Hoxb8突变小鼠的病理程度（雌鼠理毛1490秒）显著高于仅含非Hoxb8小胶质细胞的小鼠（1050秒），揭示Hoxb8突变不仅导致功能缺失，还存在获得性功能突变组分，可能与Hox蛋白参与转录抑制复合体的特性有关。

这项研究具有多重突破性意义：首次在细胞水平证实特定小胶质细胞亚群对复杂行为的调控作用；建立"加速器/刹车"二元调控模型，为理解神经免疫调控提供新范式；开发的Csf1rAFIRE移植模型为神经系统疾病细胞治疗研究提供新工具。更重要的是，该发现为焦虑障碍和强迫症谱系疾病提供了潜在治疗靶点——通过调控特定小胶质细胞亚群的功能平衡来干预病理行为。

研究还留下一些有趣的问题：Hoxb8小胶质细胞如何与神经元精确互作？人类是否也存在类似的双谱系调控系统？这些问题的解答将进一步推动神经精神疾病的精准治疗发展。正如作者所言，这项研究"为聚焦缺陷性Hoxb8小胶质细胞以确定Hoxb8基因破坏导致慢性焦虑和病理性过度理毛的机制奠定了基础"。