身体衰弱、社交缺陷与认知障碍对45种非传染性疾病发病风险的影响：加速生物衰老的中介作用——前瞻性队列研究

推荐：本研究基于英国生物银行(UK Biobank)队列，首次系统评估了身体衰弱(Physical frailty)、社交缺陷(Social deficits)和认知障碍(Cognitive impairment)三大功能域损害对45种非传染性疾病(NCDs)的发病风险及生物衰老的加速效应。结果显示，三种损害分别与27、17和7种NCDs风险显著相关，且多域损害呈现风险叠加效应；加速生物衰老(KDM/PhenoAge/HD)介导了3.205%-50.296%的关联。该研究为NCDs的早期防控提供了新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，非传染性疾病(NCDs)负担日益沉重，占全球疾病总负担的50%以上。传统研究多聚焦单一风险因素，而英国老年医学会提出"衰弱(Frailty)"这一综合指标对NCDs防控至关重要。然而现有证据存在三大局限：一是衰弱概念长期被狭义理解为身体机能下降(Physical frailty)，忽视其作为涵盖认知(Cognitive impairment)和社交功能(Social deficits)的多维构念；二是缺乏对"衰弱-生物衰老-NCDs"通路的系统验证；三是既往研究多采用缺陷累积模型，忽略了不同损害组合的异质性风险。

为破解这些难题，Bing Pei团队在《The Journal of nutrition, health and aging》发表了一项突破性研究。他们利用英国生物银行(UK Biobank)42万人的前瞻性数据，创新性地构建三维度评估体系：基于Fried表型定义身体衰弱，整合Makizako等量表条目创建社交缺陷指数(Social Deficits Index)，采用主成分分析法量化认知功能。通过三种生物年龄算法(KDM、PhenoAge、HD)量化衰老速度，采用生存分析模型和因果中介框架，首次揭示了功能损害通过加速生物衰老影响NCDs发病的完整路径。

关键技术包括：1) 基于UK Biobank队列的流行病学设计，分别纳入427,026人(身体衰弱)、171,269人(社交缺陷)和49,820人(认知功能)的子队列；2) 采用18种血液生物标志物构建三种生物年龄算法；3) 应用多变量Cox模型计算风险比(HR)和人群归因分数(PAF)；4) 通过VanderWeele反事实模型进行中介效应分析。

主要结果：

1. 1.

   基线特征：功能损害者普遍具有高龄、高BMI、低体力活动等特征。身体衰弱、高社交缺陷和认知障碍人群的NCDs发病率分别达34.5%、34.9%和37.2%，显著高于非损害组。

2. 2.

   单域损害与NCDs：

   • •

     身体衰弱与27种NCDs风险增加相关，最强关联见于多发性硬化(HR=10.942)、红斑狼疮(HR=4.887)和类风湿关节炎(HR=4.096)

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     高社交缺陷使17种NCDs风险升高，其中精神分裂症风险增幅达8.093倍

   • •

     认知障碍主要影响7种疾病，与精神分裂症的关联最强(HR=5.312)

3. 3.

   多域损害的叠加效应：41,336名多域数据完整者中，8.0%存在多域损害。相比单域损害者，其癌症、肌肉骨骼疾病等8类疾病风险进一步升高，但社交-认知双损害与部分疾病关联未达显著性。

4. 4.

   生物衰老的加速：三种生物年龄指标均显示，功能损害显著加速衰老进程。身体衰弱者的KDM残差增加2.092年，社交缺陷和认知障碍分别导致PhenoAge残差增加0.951和0.655年。

5. 5.

   中介效应：加速生物衰老解释功能损害与NCDs关联的3.205%-50.296%，其中身体衰弱与慢性阻塞性肺病的关联中，PhenoAge残差介导比例高达48.793%。

讨论与意义：

该研究首次系统证实"功能损害-加速衰老-NCDs"的级联通路，具有三重突破：

1. 1.

   概念创新：将衰弱评估从单一身体维度拓展至"生理-心理-社会"三维模型，发现社交缺陷对精神类疾病、身体衰弱对自身免疫病的特异性关联。

2. 2.

   机制突破：推翻传统"衰老导致衰弱"的单向认知，证实功能损害可反向加速生物衰老(通过炎症、代谢紊乱等途径)，其中KDM生物年龄对中介效应的解释力最强。

3. 3.

   防控价值：揭示年轻人群(<60岁)和女性对功能损害更敏感，为NCDs的精准预防提供新策略——通过运动干预延缓身体衰弱可能同时改善表观遗传衰老时钟。

研究也存在局限：社交缺陷指数需进一步验证，生物衰老指标与功能损害的时序关系需纵向数据确认。未来研究可结合多组学技术，探索二甲双胍等抗衰药物在功能损害干预中的潜在价值。这项开创性工作为建立基于生物衰老监测的NCDs早期预警体系奠定了重要理论基础。