下丘脑-丘脑神经环路整合内驱力与社会接触信号调控交配行为的机制研究

本研究揭示了雄性小鼠内侧视前区(MPOAEsr1Vgat)通过去抑制亚束旁核(SPFp)的Pth2+神经元，整合内源性性冲动与外源性触觉信号，实现交配行为从欲望到执行的转换。研究人员通过光遗传学、多通道电生理和钙成像技术，首次阐明SPFpPth2神经元通过非线性整合MPOA输入与三叉神经脊束核(SpV)的机械感觉输入，特异性编码社会接触时刻，为理解本能行为的神经计算机制提供了新范式。该发现发表于《Nature》，对解析社交行为障碍的神经基础具有重要启示。

　　

在动物社会行为研究中，一个核心谜题是大脑如何将持久的内驱力状态与瞬时外界信号整合，从而在社交互动中精准触发行为。以交配行为为例，雄性小鼠需要将性冲动(内驱力)与接触雌鼠(外部信号)相结合才能完成从求偶到交配的转换，但这一过程的神经机制长期未明。2025年发表于《Nature》的这项研究，首次揭示了连接下丘脑与丘脑的特异性神经环路如何充当"行为开关"，为这一进化保守的生物学问题提供了答案。

研究团队采用光遗传学操控、高通量Neuropixels多脑区同步记录、纤维光度钙信号监测等关键技术，结合转基因小鼠模型。通过构建头固定行为范式结合机器人触觉刺激系统，实现了对自由行为与神经活动的精准关联分析。样本来源于8-12周龄的Esr1^fl/Vgat^Cre双转基因小鼠，关键实验采用Pth2^Cre品系进行细胞特异性操控。

MPOA^Esr1Vgat神经元驱动目标非选择性交配行为

光激活内侧视前区(MPOA)的Esr1⁺/Vgat⁺神经元可诱导雄性小鼠对雌鼠、雄鼠甚至3D假体均产生爬跨行为。关键发现是：这种行为释放依赖面部机械感受而非视觉输入，当刺激与物体接触时刻同步时成功率达92±3%，而刺激终止后接触的成功率骤降至7±2%。

SPFp实现内驱力与触觉的非线性整合

通过9个脑区2,300个神经元的同步记录，发现仅亚束旁核(SPFp)存在显著的多模态整合细胞(占该区40%)。这些细胞对单独MPOA刺激反应微弱(41%激活)，对单独触觉刺激反应中等(70%激活)，但对联合刺激呈现超加性响应(20Hz峰频率)，整合指数达100-200%。

SpV→SPFp通路传递特异性触觉信号

逆行示踪与光激活实验证实，三叉神经脊束核(SpV)的Vglut2⁺神经元通过单突触直接激活SPFp整合细胞(82%激活率)。有趣的是，SPFp细胞主要编码对侧面部接触，且响应持续时间与接触时长一致，形成"接触检测器"特性。

Pth2标记行为关键神经元

免疫荧光与RNAscope显示，交配后90%的SPFp^Pth2神经元表达c-Fos，且这些细胞均为谷氨酸能。环路追踪揭示其接收SpV的直接兴奋输入和MPOA→局部Vgat⁺中间神经元→SPFp^Pth2的间接去抑制通路，完美解释电生理观察到的非线性整合特性。

功能验证确立因果关系

化学遗传抑制SPFp^Pth2神经元使交配成功率从100%降至14%，但不影响求偶鸣叫(USV)等欲望行为。相反，10-20Hz光激活可使接近行为转为爬跨的概率提升3倍。钙信号显示SPFp^Pth2活动精确锁定接触时刻而非动作本身，在射精后立即消退。

这项研究揭示了SPFp^Pth2神经元作为"社会接触检测器"的核心功能，其通过MPOA提供的状态依赖门控与SpV传递的精确触觉信号，将普通接触转化为具有交配意义的信号。这种"去抑制-兴奋"的环路架构为理解其他本能行为(如攻击、育儿)的触发机制提供了范式。临床意义上，Pth2神经肽系统的发现为性功能障碍治疗提供了新靶点。研究还创新性地提出：本能行为特异性可能更多依赖内驱力状态而非外界刺激特征，这一观点对传统"符号刺激"理论构成了重要补充。