杏仁核-肝脏信号轴调控应激性血糖反应的神经机制及其在代谢紊乱中的作用

本研究揭示了杏仁核(MeA)通过激活下丘脑腹内侧核(VMH)神经元，经多突触连接调控肝脏糖异生(G6pc/Pck1)，独立于经典HPA轴和肾上腺激素通路介导应激性高血糖的新机制。反复应激导致MeAVMH神经元活性钝化，引发类似2型糖尿病(T2D)的糖代谢紊乱，为理解慢性应激与代谢疾病关联提供了神经环路层面的解释。

　　

当生物面临环境威胁时，快速调动能量储备对生存至关重要。尽管已知杏仁核(Medial amygdala, MeA)协调行为适应，但其在代谢调控中的作用仍是未解之谜。传统观点认为应激通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和肾上腺髓质系统调节血糖，但J.R.E.Carty团队在《Nature》发表的研究突破性地发现：MeA神经元可不依赖这些经典通路，直接通过神经环路控制肝脏糖代谢。这一发现为理解慢性压力如何导致糖尿病等代谢疾病提供了全新视角。

研究采用多学科交叉技术：1）化学遗传学（hM3DGq/hM4DGi）和光遗传学（ChR2）特异性操控MeA^VMH神经元活性；2）全脑病毒示踪（AAVretro/PRV152）解析MeA→VMH→肝脏的多突触通路；3）连续血糖监测结合¹³C-丙酮酸示踪定量肝糖异生；4）空间转录组学（Xenium）单细胞分辨率解析MeA^VMH神经元亚型；5）行为学范式（束缚应激/领地气味应激）模拟急慢性压力。

急性应激快速改变代谢

束缚应激和社交应激（领地气味暴露）均能在5分钟内升高血糖，伴随肝脏G6pc（葡萄糖-6-磷酸酶）表达上调。钙成像显示MeA神经元在应激捕获期（非持续束缚期）即被激活，且早于血糖上升，提示其可能是应激代谢反应的启动者。

应激激活MeA神经元

FOS染色显示应激选择性地激活投射至VMH而非终纹床核(BNST)的MeA神经元。轴突特异性钙成像（jGCaMP8s）证实MeA^VMH而非MeA^BNST通路对物理（束缚）、社交（领地气味）和视觉（机械蜘蛛）威胁均产生响应。

MeA神经元调控葡萄糖与摄食

化学激活MeA神经元可模拟应激性高血糖和厌食，且不依赖皮质酮（metyrapone阻断实验）或肾上腺素。光遗传学刺激MeA^VMH投射能在15分钟内通过增强肝糖异生（丙酮酸耐受试验中M₂葡萄糖片段¹³C标记增加）升高血糖，该效应在应激状态下呈现饱和现象。

MeA→VMH神经元的多样性

空间转录组揭示MeA^VMH神经元含谷氨酸能（Vglut1⁺/Vglut2⁺）和GABA能（Vgat⁺）亚群，富集与糖代谢相关基因（如Foxo1）。化学激活任一类神经元均能升高血糖，但谷氨酸能神经元占比更高（74%）。

MeA-肝脏环路调控葡萄糖

跨突触病毒示踪发现MeA→VMH→腹腔神经节→肝脏的交感通路。激活MeA^VMH神经元增加蓝斑和腹腔神经节中FOS⁺/TH⁺神经元活性，同时上调肝G6pc表达和糖异生中间产物标记。

反复应激钝化MeA-肝脏环路

重复应激（每日2次束缚或间歇领地气味暴露）导致MeA^VMH神经元活性进行性衰减，伴随高血糖反应消失。特异性损毁（DTA）MeA^VMH神经元的小鼠在高脂饮食下出现β₂肾上腺素受体上调、糖耐量受损等T2D特征，提示该环路失调可能是压力相关代谢疾病的诱因。

这项研究首次阐明从情绪中枢到代谢器官的快速应答通路，突破性地证明神经系统可不依赖内分泌系统直接调控肝脏功能。发现应激适应不良导致的神经环路重塑为代谢疾病提供了新的干预靶点，对理解心理压力与糖尿病共病机制具有重要临床意义。