雌激素诱发雄性大鼠心肌铁死亡相关氧化应激与功能障碍的机制研究

本研究首次在雄性大鼠中证实长期雌激素（E2）治疗会通过抑制昼夜节律蛋白Per2、心脏特异性miRNAs（miR-1/133a/208a/499）及关键氧化还原酶（ALDH2/CAT/Nrf2），同时上调铁死亡（ferroptosis）标志物HO-1，导致心肌氧化应激和心功能下降（表现为心率、射血分数EF和缩短分数FS降低），为跨性别女性心血管风险增加提供了机制解释。

　　

Highlight

我们的研究揭示了雌激素对雄性大鼠心脏氧化还原状态和功能的矛盾性负面影响。接受雌激素治疗的雄性大鼠表现出心脏功能减退、昼夜节律蛋白Period 2表达下降、氧化还原平衡受损以及铁死亡介质水平升高。这些临床前发现与跨性别女性性别确认雌激素治疗相关的性别特异性心脏不良反应高度相关，为她们心血管风险增加提供了科学依据。

INTRODUCTION

雌激素（E2）在女性心血管健康中发挥关键作用。尽管急性E2治疗在雄性大鼠中显示出心脏保护性氧化还原效应，但关于E2对雄性啮齿类动物心脏慢性影响的研究仍属空白，特别是其对昼夜节律蛋白、氧化应激和氧化还原稳态等心脏功能关键调控因子的影响。

值得注意的是，性别确认E2疗法在跨性别女性中引发了矛盾性心脏不良反应——这一现象可能具有性别特异性，因为相同E2方案对手术绝经和围绝经期女性具有心脏保护作用。

Animals

实验采用雄性Sprague-Dawley大鼠（购自Charles River Laboratories），自由进食饮水，在12/12小时明暗循环（晚7点熄灯）、22±2°C环境条件下饲养。所有手术操作均遵循美国国立卫生研究院《实验动物护理和使用指南》，并获机构动物护理与使用委员会批准。

Chronic E2 administration reduces body weight and heart rate but does not affect blood pressure in male rats

E2治疗的雄性大鼠体重（图2A）和心率（图2C）较对照组显著降低（p<0.05），但通过放射遥测技术测量的平均动脉压（图2B）和活动计数（图2D）无显著差异。液体饮食摄入量（图2E）两组相当，而E2治疗组雌激素水平（图2F）显著升高。

DISCUSSION

本研究首次在雄性大鼠中复制了跨性别女性接受E2治疗后出现的矛盾性心脏损害效应。这种性别特异性效应可能源于E2对心脏Per2调控的氧化还原酶和心脏特异性miRNAs的抑制作用，进而导致心肌氧化应激和功能障碍（图7）。这些发现对跨性别女性心血管健康具有直接指导意义，并为治疗干预提供了新靶点。

CONCLUSION

本研究在雄性大鼠中重现了性别确认E2治疗对跨性别女性的矛盾性心脏影响，揭示了心脏Per2-氧化还原酶-miRNAs轴在E2介导的雄性心肌氧化应激和功能障碍中的关键作用，为相关临床问题的解决开辟了新途径。