基于概念辨别能力的阿尔茨海默病临床前病理检测新方法

本研究针对阿尔茨海默病（AD）临床前诊断的敏感性不足问题，开发了耗时仅6分钟的概念匹配任务（CMT），通过评估101名Aβ±和Tau±受试者的概念辨别能力，发现CMT可早期识别Aβ+认知未受损（CU）个体，且性能优于传统PACC5检测。该成果为AD早期筛查提供了高效工具，对临床试验人群富集具有重要意义。

　　

阿尔茨海默病（AD）的早期诊断一直是神经科学领域的重大挑战。尽管β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结在症状出现前数年就已积累，但现有认知测试如临床前阿尔茨海默病认知复合量表（PACC5）对早期病理的敏感性有限，且正电子发射断层扫描（PET）成本高昂。更棘手的是，标准神经心理学测试主要针对症状期设计，难以捕捉临床前期的细微认知变化。这就像试图用体温计测量潜伏期的感染——工具与目标严重不匹配。

比利时鲁汶大学神经科学研究所的Lara Huyghe团队将目光投向了内嗅皮层（rhinal cortex, RC）——AD病理最早累及的区域之一。该区域以处理高度相似物体的精细辨别功能著称，其损伤可能导致概念混淆。研究人员创新性地采用概念匹配任务（Conceptual Matching Task, CMT），通过快速（<6分钟）评估受试者对语义相近词语-图片对的辨别能力，探索其在AD临床前诊断中的价值。

研究纳入101名受试者（56名Aβ-CU、25名Aβ+CU和20名Aβ+轻度认知障碍患者），采用多模态评估包括CMT、[¹⁸F]MK-6240 tau-PET、3D-T1 MRI和Aβ检测。结果显示，Aβ+CU组CMT表现显著差于Aβ-CU组，尤其在非生物类别（p=0.035）和匹配条件（p=0.048）中。令人意外的是，CMT表现与白质高信号（WMH）体积相关性最强（p=0.002），而RC tau负担的预测作用在调整WMH后消失。这提示WMH可能通过破坏神经传导通路加剧AD病理的认知影响。

在技术方法上，研究采用标准化神经心理学测试组合评估认知功能，通过FreeSurfer 7.2进行RC分区和WMH量化，使用数字PET-CT采集tau-PET数据，并以 cerebellum gray matter为参考区计算标准化摄取值比（SUVr）。

主要研究结果包括：

1. 1.

   组间CMT表现差异：Aβ+MCI患者在全部条件下表现最差，而Aβ+CU组在非生物类别和匹配条件中显著差于Aβ-CU组，揭示CMT对临床前变化的敏感性。

2. 2.

   生物标志物关联：WMH对CMT表现的预测力最强（η2_p=0.125），且与Aβ存在交互作用——高WMH个体中Aβ对认知的影响更显著（p=0.038）。

3. 3.

   认知域相关性：CMT表现与记忆、执行功能和语言评分独立相关，证实其多维认知评估价值。

4. 4.

   诊断效能：CMT区分Aβ+CU与Aβ-CU的曲线下面积（AUC=0.702）略高于PACC5（AUC=0.655），但耗时仅为后者的1/5。

讨论部分指出，CMT的独特优势在于其快速实施和早期敏感性，这为大规模筛查提供了可能。虽然未能证实RC tau负担与CMT的特异性关联，但发现WMH的关键调节作用为AD病理机制提供了新视角。作者建议未来研究应探索CMT与血浆生物标志物的联合应用价值，并开发跨文化适应的测试版本。

这项发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》的研究，首次证明6分钟认知测试可检测AD临床前变化，其高效性将助力临床试验人群富集和社区筛查。正如研究者Bernard Hanseeuw所言："捕捉认知下降的初始迹象，是我们对抗AD时间竞赛中的关键起跑线。"