脉搏压作为阿尔茨海默病生物标志物和认知衰退的预测因子：APOE ε4的调节作用

本研究探讨了脉搏压(PP)与阿尔茨海默病(AD)生物标志物(Aβ和tau蛋白)及认知衰退的关系，并揭示了APOE4基因型的调节作用。研究人员通过对1690名认知正常老年人进行前瞻性队列分析，发现较高的基线PP与AD病理负担增加和认知加速衰退显著相关，尤其在APOE4携带者中更为明显。该研究为血管健康管理作为AD早期干预靶点提供了重要依据。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)已成为威胁老年人健康的重大公共卫生问题。这种神经退行性疾病以大脑中淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白神经原纤维缠结为特征，伴随着进行性认知功能下降。近年来，越来越多的证据表明血管功能障碍在AD发病机制中扮演重要角色，其中动脉僵硬度作为血管老化的标志物备受关注。然而，动脉僵硬度如何影响AD早期病理变化，特别是与遗传风险因素如载脂蛋白E ε4(APOE4)的交互作用，仍存在诸多未解之谜。

这项发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上的研究，由韩国忠北国立大学医学院精神病学系的Joon Hyung Jung、Nayeong Kong和Seunghoon Lee团队完成。研究人员利用来自A4(抗淀粉样蛋白治疗无症状阿尔茨海默病)和LEARN(淀粉样蛋白风险和神经退行性变纵向评估)研究的1690名认知正常老年人的数据，通过前瞻性队列设计和二次分析，系统探讨了脉搏压(PP)与AD生物标志物及认知功能变化的关系。

研究采用了多项关键技术方法：通过18F-Florbetapir正电子发射断层扫描(PET)评估Aβ沉积，18F-Flortaucipir PET检测颞下区和颞内侧区tau沉积；使用临床前阿尔茨海默认知复合量表(PACC)评估认知功能；通过线性混合效应模型分析纵向认知变化；并采用中介分析探讨tau沉积在PP与认知衰退关系中的中介作用。

研究结果部分，首先在"3.1.参与者特征"中显示，A4队列(淀粉样蛋白阳性)参与者年龄更大，APOE4携带率更高，PP水平更高，且表现出更严重的Aβ和tau病理负担。"3.2.基线脉搏压与AD生物标志物的关联"发现，调整多种协变量后，较高的PP与颞下区tau(β=0.110)、颞内侧区tau(β=0.116)和全局Aβ沉积(β=0.078)均呈显著正相关。

"3.3.基线脉搏压与横断面/纵向认知的关联"部分显示，虽然PP与基线PACC评分无显著关联，但纵向分析发现PP与时间交互作用显著(β=-0.020)，表明高PP者认知衰退更快。特别值得注意的是"3.4.APOE4对脉搏压、AD生物标志物和基线认知关联的调节作用"，APOE4状态显著调节了PP与tau沉积的关系，仅在携带者中观察到PP与颞下区tau(β=0.180)和颞内侧区tau(β=0.193)的显著关联。

"3.5.APOE4对脉搏压与纵向认知关联的调节作用"进一步证实，PP与认知衰退的关联仅存在于APOE4携带者中(β=-0.027)。"3.6.PP与纵向认知之间的中介分析"揭示tau沉积在PP影响认知衰退中起中介作用(间接效应β=-0.068)。

这项研究具有重要的理论和临床意义。首先，它证实了血管风险因素特别是动脉僵硬度的生物标志物PP，在AD病理生理过程中的重要作用，为AD的血管假说提供了新证据。其次，研究首次系统阐明了PP通过促进tau病理进而导致认知衰退的潜在机制，丰富了我们对血管因素与神经退行性变关系的认识。最重要的是，研究发现APOE4基因型显著增强了血管风险对AD病理的影响，这为精准医学时代的风险分层和个体化干预提供了重要依据。

从临床实践角度看，该研究提示监测和管理PP可能对AD预防具有重要意义，特别是在APOE4携带者这一高危人群中。未来研究可进一步探索通过改善血管健康来延缓AD病理进展的干预策略，为AD的早期防治开辟新途径。尽管研究存在如使用PP而非直接动脉僵硬度测量等局限性，但其大规模样本和严谨设计使结论具有较高可靠性，为理解血管因素与AD的关系提供了重要科学依据。