综述：重新审视血清素在注意力缺陷多动障碍中的作用：来自临床前和临床研究的新见解

这篇综述系统梳理了血清素(5-HT)与注意力缺陷多动障碍(ADHD)核心症状(多动、冲动、情绪失调)的关联机制，揭示了5-HT通过调节多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)系统在ADHD病理中的作用，并探讨了靶向5-HT1A/5-HT2A/5-HT2C受体改善症状的潜在治疗策略。

　　

引言

注意力缺陷多动障碍(ADHD)是一种以注意力不集中、多动和冲动为核心症状的神经发育障碍，全球儿童患病率达10%，成人约5%。传统观点认为ADHD与多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)系统异常密切相关，但近年研究发现血清素(5-HT)系统通过调控皮质-纹状体-边缘神经环路，在ADHD尤其是冲动和情绪失调症状中发挥关键作用。

血清素(5-HT)系统概述

5-HT由色氨酸羟化酶(TPH)催化合成，通过14种受体亚型(如5-HT_1A、5-HT_2A、5-HT_2C)广泛调节情绪、认知和运动功能。其神经元主要起源于中缝背核和正中核，投射至前额叶皮层(PFC)、纹状体和杏仁核等ADHD相关脑区。值得注意的是，5-HT_2A受体激动可增强DA释放，而5-HT_2C受体激活则抑制DA神经元活动，这种双向调控为理解ADHD症状异质性提供了新视角。

临床前研究证据

多动症状：在6-羟多巴胺(6-OHDA)损伤模型和DAT敲除小鼠中，5-HT_2A拮抗剂(M100907)能显著改善多动，而5-HT_1B受体缺失会加剧运动活性。自发性高血压大鼠(SHR)研究显示，5-HT再摄取抑制剂(SSRI)虽不直接影响多动，但可通过调节NE/DA间接起效。

冲动行为：5-HT耗竭会加剧5选择序列反应任务(5CSRTT)中的冲动反应，而5-HT_1A激动剂(8-OH-DPAT)注射至内侧PFC可减少冲动选择。特别的是，5-HT_2C拮抗剂(SB242084)会恶化冲动，其机制可能与解除对伏隔核DA释放的抑制有关。

情绪失调：TPH2基因敲除小鼠表现出攻击性增强，而5-HT_1B激动剂(anpirtoline)能减少"挫折诱导"攻击行为。临床前数据一致表明，前额叶5-HT_1A和5-HT_2C受体表达降低与攻击性呈负相关。

临床研究启示

急性色氨酸耗竭试验显示，5-HT功能降低会加剧ADHD患者的冲动和攻击行为，但对注意力影响较小。遗传研究发现，TPH2基因rs4570625多态性与冲动控制受损相关。药理学研究证实，5-HT_2A拮抗剂(如喹硫平)和5-HT_2C激动剂(lorcaserin)可改善攻击行为，而多模式5-HT调节剂(如伏硫西汀)对ADHD共病抑郁的认知症状有独特益处。

治疗启示

兴奋剂(如安非他命)除增加DA/NE外，还能升高纹状体和PFC的5-HT水平。非兴奋剂药物中，维洛沙嗪(viloxazine)通过同时抑制NE转运体和调节5-HT_2B/5-HT_2C受体，显示出对情绪症状的改善潜力。值得注意的是，单纯SSRI对ADHD核心症状效果有限，但与兴奋剂联用时可显著改善共病抑郁。

未来方向

需进一步明确5-HT受体亚型在ADHD不同症状域的作用，开发靶向5-HT_1B/5-HT_2C的选择性配体，并通过功能磁共振(fMRI)研究5-HT调控默认模式网络(DMN)的神经机制。个体化治疗应考虑5-HT基因多态性(如SERT基因)与药物反应的关联。