FAPI工程化纳米探针诱导双细胞铁死亡治疗并实现胃癌腹膜转移的光增强磁共振成像

胃癌腹膜转移(GC PM)预后差且治疗选择有限。南方医科大学团队开发了多功能诊疗纳米探针CDDP2@MSPION@GP3/FAPI，通过靶向癌症相关成纤维细胞(CAFs)和肿瘤细胞，协同诱导双细胞铁死亡，同时实现pH响应的T2-T1磁共振信号转换。该研究为GC PM提供了新型精准诊疗策略。

　　

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，其中腹膜转移(GC PM)是最致命的并发症之一。这类患者中位生存期往往不足6个月，现有治疗手段收效甚微。究其原因，肿瘤微环境(TME)中的癌症相关成纤维细胞(CAFs)形成了一道"保护屏障"——它们不仅通过分泌细胞因子促进肿瘤进展，还能抑制铁死亡这种新型细胞死亡方式。更棘手的是，临床缺乏精准监测腹膜转移灶的影像学手段。这些难题就像横亘在胃癌治疗道路上的"三座大山"，亟待突破性解决方案。

南方医科大学团队在《Materials Today Bio》发表的这项研究，巧妙地将材料科学与肿瘤生物学相结合。研究人员首先通过单细胞测序发现CAFs中谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达升高，揭示了其对铁死亡的抵抗机制。基于此，他们设计出智能纳米探针CDDP2@MSPION@GP3/FAPI，该探针集成了顺铂(CDDP)、介孔超顺磁性氧化铁纳米颗粒(MSPIONs)和pH响应性钆基造影剂，表面修饰有成纤维细胞活化蛋白抑制剂(FAPI)实现CAFs靶向。在酸性TME中，探针会释放铁离子和顺铂，协同诱导肿瘤细胞和CAFs发生铁死亡，同时实现T₂-T₁磁共振信号转换，产生特征性的"光增强"成像效果。

研究采用了多项关键技术：从胃癌手术标本中分离原代CAFs；通过单细胞RNA测序分析GPX4表达差异；采用气泡模板法合成MSPIONs；建立CAF富集的皮下和腹膜转移小鼠模型；运用3.0T MRI系统评估成像性能。这些方法有机组合，为研究提供了坚实的技术支撑。

在结果部分，2.1节通过qPCR和免疫荧光验证了原代CAFs的标志物表达特征。2.2节单细胞测序显示CAFs中GPX4表达显著高于正常成纤维细胞，解释了其铁死亡抵抗性。2.3节详细表征了纳米探针的理化性质，其粒径约101.5nm，在酸性条件下可释放Fe²⁺/Fe³⁺和GP，实现pH响应性MRI信号转换。2.5节体外实验证实FAPI修饰显著增强了纳米颗粒在CAFs中的摄取。2.6节通过DCFH-DA、JC-1和C11-BODIPY等探针证实纳米探针可诱导ROS生成、线粒体膜电位下降和脂质过氧化积累。2.7节证明纳米处理后的CAFs条件培养基丧失了促肿瘤迁移能力。2.9节药代动力学显示纳米探针半衰期达7.95小时，MRI显示其在肿瘤部位产生显著的光增强效应。2.10节动物实验证实该策略可同时抑制原发灶和腹膜转移灶，使肿瘤重量减少约70%。

这项研究的创新性体现在三个方面：首次将CAF靶向、双细胞铁死亡和智能MRI成像整合于单一平台；揭示了CAFs通过GPX4抵抗铁死亡的新机制；开发的纳米探针具有临床转化潜力。相比传统治疗，该策略能同时瓦解肿瘤细胞和基质屏障，并通过影像学实时监控治疗效果。正如研究者所言，这项工作不仅为GC PM提供了新型诊疗方案，也为基于铁死亡的肿瘤精准治疗开辟了新思路。未来，通过优化靶向配体和调控铁死亡通路，这一策略有望拓展至其他富含基质的恶性肿瘤治疗中。