综述：打破恶性循环：靶向肿瘤代谢重编程的多功能纳米材料克服骨肿瘤中的T细胞耗竭和骨修复障碍

这篇综述系统阐述了骨肿瘤中代谢重编程（如糖酵解、谷氨酰胺成瘾）驱动的“代谢-免疫-骨网络”（MIBN）恶性循环，提出多功能纳米材料通过精准靶向代谢通路（如LDH、GLS抑制）、逆转T细胞耗竭（PD-1+/CTLA-4+ Treg调控）并促进骨修复（HA支架/Mg2+释放），实现“抗肿瘤-保骨”协同治疗的突破性策略。

　　

代谢重编程的双重效应

骨肿瘤通过有氧糖酵解（Warburg效应）和谷氨酰胺代谢重编程构建了独特的病理微环境。肿瘤细胞通过GLUT摄取大量葡萄糖，导致微环境葡萄糖匮乏，同时产生过量乳酸。这种代谢重构不仅通过MCT介导的乳酸逆流抑制CD8⁺ T细胞功能，还通过激活破骨细胞（NFATc1核转位）和抑制成骨细胞分化（SSC向脂肪细胞谱系偏移）加剧骨破坏。谷氨酰胺竞争性消耗则通过SLC1A5/GLS通路剥夺T细胞的α-KG供应，同时阻碍谷胱甘肽合成依赖的成骨细胞抗氧化防御。

T细胞耗竭与骨修复失衡的互作网络

骨溶解释放的TGF-β和Ca²⁺通过SMAD信号和钙超载（SOCE通路）进一步抑制T细胞活化，而耗竭T细胞高表达的RANKL/TNF-α又促进破骨细胞生成，形成正反馈循环。MDSCs分化为PD-L1⁺破骨样细胞，IL-23/IL-10轴驱动Treg扩增，共同构成免疫抑制生态位。

纳米材料的破局策略

多功能纳米平台通过模块化设计实现精准干预：

1. 1.

   代谢-骨修复耦合：如PLLA/nHA/MET支架同步抑制肿瘤糖酵解（HK2靶向）并促进BMSCs成骨分化；

2. 2.

   代谢-免疫协同：CaCO₃@PDA纳米粒中和乳酸微环境，联合SHK诱导ICD增强CD8⁺ T细胞浸润；

3. 3.

   时空控释技术：DSS6肽靶向骨形成区，pH响应释放As-Mn纳米晶抑制转移灶定植。

临床转化挑战与前景

尽管EPR效应和主动靶向（如ALN-HA双配体）提升了纳米材料富集效率，但代谢可塑性（脂肪酸代偿）和长期生物安全性（Fe₃O₄蓄积）仍是瓶颈。未来需结合单细胞代谢组学解析MIBN动态互作，开发ROS/pH双响应纳米机器人等智能系统，最终实现"3R"（重塑-修复-清除）治疗范式。