血清25-羟基维生素D与催乳素在2型糖尿病中的非线性因果关联：临床与孟德尔随机化证据

本研究针对2型糖尿病(T2DM)患者维生素D与催乳素(PRL)的关联机制不明问题，通过221例男性队列的临床分析和227个SNP的孟德尔随机化(MR)，首次揭示25(OH)D与PRL存在18.48 ng/mL阈值依赖的非线性关系，为代谢调控提供新靶点。

　　

在2型糖尿病(T2DM)全球流行的背景下，维生素D缺乏与代谢紊乱的关联日益受到关注。传统认知中，催乳素(PRL)仅与泌乳功能相关，但近年研究发现其具有调节能量代谢、脂肪分布和β细胞功能的多重作用。然而，维生素D与PRL在T2DM患者中的相互作用机制仍不明确，尤其缺乏男性人群的研究证据。更关键的是，两者关系是线性还是非线性、是否存在阈值效应、是否具有因果关联等核心问题尚未解决。这些知识空白限制了精准干预策略的制定，也阻碍了内分泌-代谢轴调控理论的完善。

为回答这些问题，Jing He团队在《Metabolism Open》发表了整合临床流行病学与遗传学的前沿研究。该研究采用双管齐下的策略：一方面对221例25-75岁男性T2DM患者进行横断面分析，测量血清25-羟基维生素D(25(OH)D)和PRL水平，通过限制性立方样条(RCS)建模非线性关系；另一方面采用两样本孟德尔随机化(MR)方法，利用英国生物银行等数据库的227个25(OH)D相关基因变异作为工具变量，推断因果方向。关键技术包括多变量线性回归、RCS阈值检测、MR-Egger/加权中位数等敏感性分析，以及针对年龄、BMI、性激素等混杂因素的严格校正。

研究结果部分：

3.1 孟德尔随机化揭示维生素D对PRL的因果影响

MR分析显示，虽然逆方差加权(IVW)估计无统计学意义(β=-0.0769, P=0.210)，但MR-Egger(β=-0.1918, P=0.044)和加权中位数(β=-0.1186, P=0.035)均支持25(OH)D对PRL的负向因果效应，且无多效性或异质性证据。

3.2 血清25(OH)D分布与缺乏率

59.7%的参与者存在维生素D缺乏(<20 ng/mL)，分布呈右偏态，凸显T2DM人群普遍维生素D不足的代谢负担。

3.3 维生素D状态的临床特征比较

维生素D充足组(≥20 ng/mL)的PRL水平显著高于缺乏组(310.77 vs 276.00 mIU/L, P=0.014)，而其他代谢参数无组间差异。

3.4 25(OH)D与PRL的相关性

Spearman相关分析显示两者呈正相关(ρ=0.232, P<0.002)，且特异性强于其他检测指标。

3.5 多变量回归验证独立关联

经过年龄、BMI、性激素(TT、FSH、E₂、LH)和血糖参数的多重校正，25(OH)D与PRL的正关联仍显著(β=0.176-0.196, P=0.003-0.012)。

3.6 限制性立方样条识别非线性模式

RCS分析发现18.48 ng/mL的关键拐点：低于该阈值时PRL随25(OH)D升高而降低，高于阈值则PRL急剧上升(P_非线性=0.066)。

讨论部分指出，这种非线性关系具有生物学合理性：维生素D不足时，氧化应激可能通过多巴胺能系统紊乱间接升高PRL；而充足状态下，维生素D受体(VDR)直接激活垂体 lactotrophs 的PRL转录。MR与临床结果的表面矛盾实则反映长时程遗传效应与短时生理调节的差异。该研究首次在男性T2DM群体中确立18.48 ng/mL的精准阈值，为临床维生素D补充策略提供量化依据——维持25(OH)D略高于此阈值可能最有利于PRL介导的β细胞保护，而非盲目追求高浓度。

这项研究的创新性体现在三方面：采用非线性模型替代传统线性假设，聚焦被忽视的男性T2DM群体，以及通过MR补充因果证据。未来研究需在更多样化人群中验证阈值，并探索维生素D-PRL轴影响糖代谢的具体分子通路。这些发现为T2DM的个体化治疗开辟了新视角，即通过监测PRL动态来优化维生素D干预，从而实现代谢精准调控。