台湾乳球菌及其代谢物4-乙酰氨基丁酸通过caspase-11依赖性途径诱发难治性功能性便秘患者肌间神经元焦亡

本研究首次揭示台湾乳球菌（Lactococcus formosensis, Lf）及其代谢物4-乙酰氨基丁酸（4-ABA）通过激活caspase-11依赖性非经典焦亡通路，选择性诱发胆碱能神经元（ChAT+）死亡，导致肠道运动功能障碍，为难治性功能性便秘（IFC）的诊疗提供了全新微生物-肠神经轴干预靶点。

　　

Highlight

本研究首次阐明台湾乳球菌（Lactococcus formosensis, Lf）及其特征性代谢物4-乙酰氨基丁酸（4-ABA）通过caspase-11依赖性通路诱发胆碱能神经元（ChAT⁺）焦亡，揭示难治性功能性便秘（IFC）中微生物-肠神经互作的新机制。

Section snippets

材料与方法

患者纳入标准、16S rRNA测序、转录组分析、液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）及蛋白质印迹等详细方法见补充材料，实验流程示意图参见补充图1，抗体列表见补充表1。

结果

研究流程图见补充图2，人与小鼠实验结果对比总结见补充表3。

讨论

难治性功能性便秘（IFC）作为便秘最严重类型，其肠神经系统（ENS）损伤机制长期不明。本研究发现Lf定植通过产生4-ABA代谢物，特异性激活caspase-11介导的非经典焦亡通路，导致兴奋性胆碱能神经元（ChAT⁺）死亡而非抑制性一氧化氮合酶神经元（nNOS⁺），这种神经元亚群选择性损伤模式为IFC的顽固性提供了全新解释。

Conclusion

我们证实Lf及其代谢物4-ABA是IFC的关键致病因子，其通过诱导胆碱能神经元焦亡破坏肠道动力，该发现为开发基于微生物组调控的精准诊疗策略奠定理论基础。