组胺通过H1受体-ERK1/2-cyclin D1/CDK4/6轴促血管内皮细胞增殖的机制及其在伤口愈合与癌症治疗中的潜在价值

【编辑推荐】本研究首次阐明组胺通过H1受体-PKC-ERK1/2信号轴激活c-Fos/AP-1复合物，上调cyclin D1/CDK4/6-Rb-E2F通路驱动血管内皮细胞增殖的分子机制（图示摘要），为伤口愈合和癌症抗血管生成治疗提供新靶点。

　　

亮点

• 首次揭示组胺通过H₁受体-ERK1/2-cyclin D1/CDK4/6信号级联促血管生成的全新机制

• 为开发靶向组胺通路的促伤口愈合或抗癌药物提供理论依据

缩略语

CDK：细胞周期蛋白依赖性激酶

CREB：cAMP反应元件结合蛋白

ERK：细胞外调节蛋白激酶

HDC：组胺脱羧酶

MMP：基质金属蛋白酶

MTS：3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑

PKC：蛋白激酶C

VEGF：血管内皮生长因子

试剂

实验采用Promega公司的CellTiter 96细胞增殖检测试剂盒（含MTS）。组胺二盐酸盐购自Sigma-Aldrich，H₁受体激动剂2-吡啶乙胺二盐酸盐、H₂激动剂二甲胺吡啶等组胺受体特异性配体用于机制验证。

组胺通过H₁受体诱导EA.hy926血管内皮细胞增殖

亮场显微镜显示，组胺呈浓度依赖性促进EA.hy926细胞增殖（图1A）。MTS法证实0.01 μM组胺即可起效，0.1 μM时增殖显著增强（*P<0.05），1 μM达平台期（图1B）。选择性H₁受体拮抗剂西替利嗪可完全阻断该效应，提示H₁受体的特异性作用。

讨论

本研究首次系统阐明：①组胺通过H₁受体-PKC激活ERK1/2磷酸化；②磷酸化的Elk-1和CREB上调c-Fos，形成AP-1转录复合物；③AP-1促进cyclin D1表达，与CDK4/6结合后磷酸化Rb蛋白；④释放的E2F转录因子驱动细胞周期进入S期。该发现为靶向组胺信号通路的抗肿瘤血管生成策略提供了精确干预靶点。

结论

组胺-H₁受体-ERK1/2-cyclin D1/CDK4/6轴（图示摘要）的发现，不仅深化了对生理性伤口愈合中血管再生机制的认识，更为开发新型组胺受体调节剂治疗癌症等血管增生性疾病开辟了新思路。