EB病毒相关胃癌的分子特征与免疫微环境研究：组织病理学与多组学分析

推荐：本研究针对EB病毒相关胃癌(EBVaGC)的分子特征与免疫微环境展开深入探索，通过整合组织病理学、免疫组化(IHC)和全转录组测序技术，揭示了EBVaGC独特的PIK3CA/ARID1A突变谱、高PD-L1(CPS≥10)表达和NK细胞介导的细胞毒性特征，为EBV阳性胃癌的免疫治疗策略提供了重要理论依据。

　　

EB病毒(EBV)感染与全球8.9%的胃癌发生密切相关，这类特殊亚型被称为EB病毒相关胃癌(EBVaGC)。尽管EBVaGC具有独特的临床病理特征——如富含淋巴细胞浸润、PD-L1高表达和对免疫治疗的良好反应性，但其分子机制和免疫微环境特征仍不明确。更令人困惑的是，EBVaGC中存在的"癌伴淋巴细胞基质"(CLS)亚型为何展现出更强的免疫活性？这些科学问题直接关系到精准诊疗策略的制定。

为解决这些关键问题，由Valentina Angerilli和Jessica Gasparello领衔的研究团队在《Modern Pathology》发表了重要成果。研究人员收集了35例意大利多中心EBVaGC病例，采用EBER原位杂交确认EBV感染状态，通过免疫组化检测HER2、PD-L1(CPS/TPS)、Claudin 18.2和错配修复(MMR)蛋白表达，并运用AmoyDx Master Panel进行全基因组(571基因)和全转录组(2396个转录本)测序分析，同时以7例微卫星稳定(MSS)的EBV阴性胃癌作为对照。

临床病理特征与EBER表达

研究发现69%的EBVaGC表现为CLS组织学类型，71%伴有萎缩性胃炎背景。94%的病例显示EBER在90-100%肿瘤细胞中均匀表达，仅1例CLS和1例混合型分别呈现5%和60%的EBER阳性。值得注意的是，除1例先前报道的病例外，所有癌前病变均为EBER阴性，这支持EBV感染发生在肿瘤转化早期的假说。

免疫微环境特征

49%的EBVaGC呈现高肿瘤浸润淋巴细胞(TiLs)，且CLS亚型显著富集(P=0.0027)。所有病例均显示PD-L1 CPS≥10，其中57%达到CPS>50；CLS亚型的PD-L1肿瘤比例评分(TPS≥1%)显著高于其他亚型(P=0.0088)。66%的病例呈现Claudin 18.2中度/强阳性表达，而HER2过表达和dMMR各占6%。

分子特征

基因组分析发现PIK3CA(41%)和ARID1A(17%)是最常见突变基因，其中PIK3CA的E545K突变频率最高。转录组分析揭示EBVaGC显著上调EBER1/2、BARF1等EBV转录本，以及NK细胞毒性相关基因(CD160、GZMH等)和抗原呈递基因(B2M、HLA-A等)。通路分析显示PI3K-Akt、细胞因子-细胞因子受体相互作用等通路显著激活。

CLS亚型的独特性

EBVaGCLS相比其他组织学亚型显著上调CCL18、GNLY等58个基因(P<0.05)，涉及Th1/Th2细胞分化、PD-1信号等通路。肿瘤微环境解卷积显示EBVaGCLS富含CD8⁺ T细胞和单核细胞，印证了其"免疫热肿瘤"特征。

这项研究首次系统描绘了EBVaGC的多组学图谱，证实EBVaGCLS是具有独特分子特征的免疫活性亚群。研究发现的高Claudin 18.2表达率为靶向治疗提供新选择，而全面的免疫特征分析为PD-1抑制剂疗效预测奠定基础。更重要的是，EBER在肿瘤细胞的克隆性分布模式为EBV在胃癌发生中的"驱动者"角色提供了直接证据。这些发现不仅深化了对EBV致癌机制的理解，还将推动EBVaGC分子分型标准和个体化治疗方案的优化。