纳米颗粒浓度与PEG润滑对聚合物肺表面活性剂溶液肺内扩散的影响机制研究

本研究针对肺表面活性剂替代疗法(SRT)中活性成分(聚合物肺表面活性剂PLS纳米颗粒)的肺泡靶向递送难题，系统探究了PLS浓度梯度(0.6-60 mg/mL)对小鼠肺部扩散的影响，并创新性引入PEG界面润滑策略。通过X射线CT三维成像定量分析发现，低浓度PLS因粘度降低显著增强深部肺区扩散，而微量PEG(0.1-1.0 mg/mL)的添加可突破高浓度PLS的扩散限制，该发现为优化临床LS制剂设计提供了新思路。

　　

肺表面活性剂替代疗法(SRT)是治疗新生儿呼吸窘迫综合征和急性肺损伤的关键手段，但其疗效高度依赖活性成分能否有效抵达肺泡靶区。传统磷脂基肺表面活性剂(LS)存在扩散效率低、剂量需求大等问题，而新型聚合物肺表面活性剂(PLS)纳米颗粒虽展现优势，其浓度依赖性扩散机制尚不明确。更棘手的是，临床常需使用高浓度制剂以确保疗效，但这可能因溶液粘度增加反而阻碍肺部扩散——这个看似矛盾的"浓度困境"正是Taesuk Jun团队在《Molecular Pharmaceutics》上发表的研究要解决的核心问题。

研究团队采用多学科交叉方法，首先建立酸损伤小鼠模型模拟临床病理环境，通过咽部滴注三种浓度(0.6/6.0/60 mg/mL)的PLS溶液（含50 mg I/mL碘海醇造影剂），运用X射线计算机断层扫描(CT)进行三维定量分析。创新性地引入1 kDa聚乙二醇(PEG)作为界面润滑剂，系统评估了0.1-1.0 mg/mL PEG对扩散的改善效果。

【浓度梯度实验揭示粘度关键作用】

CT三维重建显示，0.6 mg/mL低浓度组小鼠肺部像素强度(灰度值)增幅显著高于高浓度组，表明低粘度溶液更易深入肺泡区域。定量计算证实扩散效率与溶液粘度呈负相关，这一发现颠覆了传统LS制剂"浓度越高越好"的设计逻辑。

【PEG润滑突破扩散屏障】

在60 mg/mL高浓度PLS中添加1.0 mg/mL PEG后，肺部扩散面积增加37.5%，CT值分布更均匀。机理分析表明PEG通过在气液界面形成分子润滑层，有效降低界面阻力，该效应在粘度较高的溶液中尤为显著。

【临床转化潜力】

研究不仅为PLS纳米颗粒的浓度选择提供量化依据，更开创性地证明微量PEG添加可"鱼与熊掌兼得"——既保持高浓度制剂的疗效，又解决其扩散难题。该策略对传统磷脂基LS制剂（如Survanta^?）同样具有借鉴意义，或可减少临床给药剂量和频次。

这项研究从流体力学和界面科学角度重新定义了LS制剂设计原则，其提出的"粘度-润滑"协同调控策略，为开发下一代高效肺靶向给药系统奠定了理论基础。Davidson化工学院的You-Yeon Won团队指出，该方法有望扩展到其他呼吸道给药系统，包括抗生素和mRNA疫苗的肺部递送。