双亮氨酸拉链激酶DLK通过JIP-JNK信号模块自主调控胰岛素敏感性的机制研究

代谢综合征和胰岛素抵抗的调控机制亟待阐明。研究人员通过构建三种DLK基因修饰小鼠模型，首次揭示双亮氨酸拉链激酶(DLK)通过JIP1-JNK信号通路负调控胰岛素敏感性，证实DLK缺失可增强肌肉/脂肪组织葡萄糖摄取并抑制肝脏糖异生。该发现为代谢疾病治疗提供了新靶点。

　　

代谢综合征已成为全球公共卫生挑战，其核心特征胰岛素抵抗的分子机制尚未完全阐明。c-Jun N末端激酶(JNK)通路被公认是胰岛素信号传导的关键负调控因子，但上游调控元件中，双亮氨酸拉链激酶(Dual leucine zipper-bearing kinase, DLK)的作用仍属空白。Hetty N. Wong等人在《Molecular Metabolism》发表的研究，首次系统揭示了DLK通过JIP1-JNK信号模块自主调控胰岛素敏感性的分子机制。

研究采用三种创新模型：DLK低表达等位基因小鼠、他莫昔芬诱导的全身性DLK敲除小鼠，以及高脂饮食诱导肥胖的DLK缺失小鼠。通过高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术精确评估全身葡萄糖代谢，结合原代细胞培养和磷酸化蛋白检测，揭示了DLK对胰岛素信号通路的调控作用。

研究结果显示：在"DLK调控全身胰岛素敏感性"部分，三种模型均表现出脂肪组织非依赖性的胰岛素敏感性增强，表现为肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取增加，肝脏葡萄糖生成受抑。在"DLK的细胞自主调控机制"部分，研究发现DLK缺失导致胰岛素受体底物1(IRS1)和蛋白激酶B(AKT)磷酸化水平改变，这种效应在体外成肌细胞和成纤维细胞中同样存在。关键发现是DLK通过支架蛋白JIP1激活JNK通路，进而负调控胰岛素信号传导。

结论部分指出，该研究首次确立DLK-JIP1-JNK轴作为胰岛素敏感性的核心调控模块，其机制不依赖于肥胖状态。这不仅完善了代谢调控的理论框架，更重要的是为开发选择性DLK抑制剂治疗胰岛素抵抗提供了理论依据。作者团队来自宾夕法尼亚大学医学院的发现，为代谢性疾病治疗策略开辟了新方向。