基因编辑病毒样颗粒治疗DFNA2型小鼠听力损失的研究

本研究针对DFNA2型听力损失，开发了工程化病毒样颗粒(VLP)介导的体内基因编辑技术。研究人员通过构建靶向性VLP载体，成功在小鼠模型中实现了高效、安全的基因编辑，显著改善了听力功能。该研究为遗传性耳聋的基因治疗提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

听力障碍是全球范围内最常见的感官缺陷之一，其中DFNA2型听力损失是由KCNQ4基因突变导致的常染色体显性遗传疾病。目前临床缺乏有效治疗手段，传统助听器和人工耳蜗仅能缓解症状。基因编辑技术虽展现出治疗潜力，但面临递送效率低、脱靶风险高和免疫原性强等挑战。

山东大学齐鲁医院神经肌肉与神经退行性疾病研究所团队在《Molecular Therapy》发表研究，创新性地开发了工程化病毒样颗粒(VLP)递送系统。该系统通过改造VLP表面蛋白实现靶向性递送，搭载CRISPR-Cas9基因编辑元件，在小鼠内耳组织中实现精准高效的KCNQ4基因修复。

关键技术包括：(1)构建靶向性VLP载体系统；(2)建立DFNA2转基因小鼠模型；(3)听觉脑干反应(ABR)检测听力功能；(4)免疫荧光和电镜观察内耳形态学变化；(5)全基因组测序评估脱靶效应。研究队列采用30只DFNA2模型小鼠和10只野生型对照。

研究结果显示：

1. 1.

   VLP载体构建与表征

   成功开发出表面修饰靶向肽的VLP，电镜显示颗粒形态均一，粒径约80nm。体外实验证实其对耳蜗毛细胞具有特异性结合能力。

2. 2.

   体内递送效率评估

   通过圆窗膜注射后，免疫荧光显示VLP在耳蜗基底膜转导效率达75%，显著高于传统AAV载体(35%)。

3. 3.

   听力功能改善

   治疗组ABR阈值从85±6 dB SPL降至35±4 dB SPL(P<0.01)，与野生型(30±3 dB SPL)无统计学差异。

4. 4.

   安全性验证

   全基因组测序未检测到显著脱靶效应，血清炎症因子水平与对照组相当。

该研究首次证实VLP介导的体内基因编辑可有效治疗DFNA2型听力损失。相较于传统病毒载体，VLP系统具有低免疫原性、高负载容量和精准靶向等优势。更重要的是，该方法为其他遗传性感官疾病的治疗提供了新思路，具有重要临床转化价值。研究团队指出，下一步将开展大型动物实验，并优化给药途径以提高转导效率。