PDE5A缺失通过激活脂肪组织cAMP-PKA通路促进米色脂肪生成从而抵抗饮食诱导的肥胖

【编辑推荐】本研究针对代谢紊乱治疗难题，通过构建Pde5a基因敲除小鼠模型，揭示磷酸二酯酶5A(PDE5A)缺失可通过激活cAMP-PKA信号通路，显著增强棕色脂肪活性并诱导白色脂肪"褐变"，从而改善高脂饮食下的糖代谢和产热能力。该发现为代谢综合征治疗提供了新靶点，发表于《Molecular Metabolism》。

　　

在当代社会，肥胖及其相关代谢性疾病已成为全球公共卫生危机。尽管已有众多研究聚焦于能量代谢调控，但关于环核苷酸信号系统在脂肪组织重塑中的作用机制仍存在认知空白。其中，磷酸二酯酶5A(PDE5A)作为降解环磷酸鸟苷(cGMP)的关键酶，其代谢调控功能长期被忽视。这项由意大利罗马大学团队发表在《Molecular Metabolism》的研究，首次系统揭示了PDE5A缺失通过交叉激活cAMP-PKA(cAMP依赖性蛋白激酶)通路，实现代谢重编程的分子机制。

研究采用基因工程小鼠模型结合高脂饮食干预，主要技术包括：1) 构建全身性和脂肪组织特异性Pde5a敲除小鼠；2) 代谢表型分析（葡萄糖耐受试验、能量代谢监测）；3) 分子生物学检测（Western blot、qPCR）；4) 组织学分析（免疫荧光染色、脂肪形态计量）。

研究结果显示：

1. 1.

   PDE5A缺失抵抗饮食诱导肥胖：与野生型相比，Pde5a^-/-小鼠在高脂饮食下体重增长减少35%，脂肪沉积显著降低。

2. 2.

   双重环核苷酸信号协同作用：意外发现cGMP信号下调会激活cAMP-PKA通路，该交叉调控通过增强解偶联蛋白1(UCP1)表达实现。

3. 3.

   脂肪组织重塑特征：

   • •

     棕色脂肪活性提升：线粒体密度增加2.1倍

   • •

     白色脂肪褐变：皮下脂肪出现多房脂滴结构

4. 4.

   代谢改善机制：肝脏脂肪含量降低42%，胰岛素敏感性提高28%。

讨论部分指出，该研究具有三重突破性：1) 首次确立PDE5A在能量稳态中的核心地位；2) 揭示cGMP-cAMP信号轴在代谢调控中的协同作用；3) 为"代谢记忆"现象提供新证据——早期发育阶段的PDE5A缺失可产生持续代谢保护效应。这些发现不仅深化了对脂肪可塑性的认知，更为开发靶向PDE5A的代谢性疾病联合治疗方案提供了理论依据。作者Federica Campolo等强调，选择性PDE5抑制剂（如西地那非）或可通过模拟基因敲除效应，成为代谢综合征的潜在辅助治疗策略。