脂肪组织巨噬细胞源性miR-690调控脂肪前体细胞稳态与健康脂肪生成的新机制

本研究针对肥胖相关代谢疾病的防治难题，揭示了脂肪组织巨噬细胞（ATM）通过传递miR-690维持脂肪前体细胞（APC）稳态的关键机制。研究人员发现肥胖状态下促炎性脂质相关巨噬细胞（LAM）浸润会破坏miR-690的传递，导致脂肪生成障碍；而通过靶向miR-690-Nadk轴可恢复APC功能，为促进健康脂肪组织增生提供了新治疗靶点。该成果对改善肥胖相关代谢紊乱具有重要临床意义。

　　

在代谢健康领域存在一个有趣现象：部分肥胖人群却能维持正常代谢功能，这种现象被称为"代谢健康肥胖"（MHO）。科学家发现，这与脂肪组织的扩张方式密切相关——当脂肪通过增生（增加脂肪细胞数量）而非肥大（增大脂肪细胞体积）方式扩张时，往往伴随更少的炎症和更好的胰岛素敏感性。然而，调控这种"健康肥胖"的分子机制尚不清楚。

近期发表在《Molecular Metabolism》的研究揭示了脂肪组织巨噬细胞（ATM）与脂肪前体细胞（APC）间精妙的通讯机制。研究人员发现，在瘦小鼠体内，ATM会通过传递microRNA-690（miR-690）来维持APC库并促进健康脂肪生成。但在肥胖状态下，促炎性脂质相关巨噬细胞（LAM）的浸润破坏了这种保护机制，导致miR-690传递受阻、APC功能受损，最终引发不健康的脂肪组织扩张。

研究团队采用多种技术手段验证这一发现：通过流式细胞术分选APC和ATM群体，利用转基因小鼠模型追踪细胞间miRNA转移，结合高通量测序分析miR-690靶基因网络。特别关注了附睾白色脂肪组织（eWAT）这一代谢活跃的脂肪库，并构建了Nadk（NAD激酶）基因突变模型验证靶点特异性。

研究结果可分为三个关键发现：

1. 1.

   miR-690维持APC稳态：实验证实瘦小鼠ATM通过外泌体将miR-690转移至APC，维持其增殖能力。当人为阻断这一途径时，即使正常饮食小鼠也会出现APC减少和脂肪生成障碍。

2. 2.

   肥胖破坏保护机制：高脂饮食诱导肥胖后，eWAT中LAM比例显著增加，这些细胞miR-690表达降低且传递效率下降，导致APC库萎缩和病理性脂肪肥大。

3. 3.

   治疗策略验证：通过外源补充miR-690模拟物或靶向抑制Nadk，可恢复APC功能并改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。

在讨论部分，作者强调这项研究首次阐明了免疫细胞与脂肪前体细胞间通过miRNA传递调控代谢健康的精确机制。miR-690-Nadk轴不仅影响APC命运决定，还可能通过调节NAD⁺代谢网络影响全身能量平衡。这些发现为开发新型抗肥胖疗法提供了双重策略：既可靶向增强ATM的miR-690分泌能力，也可直接干预APC内的Nadk信号通路。

该研究的创新性在于将免疫微环境变化与脂肪干细胞生物学巧妙关联，为解释"代谢健康肥胖"现象提供了分子基础。未来研究可进一步探索miR-690在人类脂肪组织中的表达模式，以及通过纳米载体靶向递送miRNA治疗肥胖相关代谢疾病的可行性。这项工作由Karina Cunha e Rocha等学者完成，为代谢性疾病治疗开辟了新的研究方向。