α-生育酚通过LKB1依赖性调控ILC2铁死亡改善过敏性气道炎症的机制研究

本研究揭示了α-生育酚（α-Toc）通过调控SCARB1-LKB1-AMPK/mTOR通路抑制ILC2铁死亡，从而缓解过敏性气道炎症的分子机制。研究人员发现LKB1缺失可促进ILC2铁死亡并减轻炎症，为哮喘治疗提供了新的膳食干预靶点，具有重要临床转化价值。

　　

过敏性气道炎症是哮喘等呼吸系统疾病的核心病理特征，其中2型固有淋巴细胞（ILC2s）的异常活化是关键驱动因素。尽管现有治疗手段如糖皮质激素能缓解症状，但长期使用易产生耐药性，且无法从根本上调控免疫失衡。近年来，膳食成分对免疫调节的作用备受关注，但维生素E家族成员α-生育酚（α-Toc）在ILC2介导的气道炎症中的具体机制仍属空白。

发表在《Molecular Therapy》的这项研究首次阐明α-Toc通过肝脏激酶B1（LKB1）依赖性途径调控ILC2铁死亡（ferroptosis）的新机制。研究人员采用转录组测序、基因敲除小鼠模型和人类原代ILC2培养体系，发现α-Toc处理可显著下调ILC2中清道夫受体B1型（SCARB1）表达，进而抑制LKB1-AMPK/mTOR信号通路。通过构建ILC2特异性LKB1敲除小鼠，证实LKB1缺失会促进ILC2铁死亡，表现为Kr^üppel样因子4（KLF4）-谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）复合体表达异常，最终导致ILC2功能受损和肺部炎症减轻。

关键技术包括：1）建立卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠过敏性气道炎症模型；2）流式细胞术分选肺组织ILC2进行单细胞转录组分析；3）采用CRISPR-Cas9构建LKB1条件性敲除小鼠；4）从哮喘患者外周血分离培养原代ILC2；5）通过脂质过氧化检测和铁离子测定评估铁死亡。

主要研究结果：

1. 1.

   α-Toc抑制ILC2活化：α-Toc处理显著降低ILC2产生的IL-5/IL-13水平，并减少肺部嗜酸性粒细胞浸润。

2. 2.

   SCARB1-LKB1轴调控机制：转录组分析发现α-Toc下调SCARB1表达，而SCARB1拮抗剂BLT-1可模拟α-Toc的炎症抑制效果。

3. 3.

   LKB1缺失促进铁死亡：LKB1^-/-小鼠ILC2呈现典型铁死亡特征，包括线粒体皱缩和脂质ROS累积，且α-Toc在此模型中失去治疗作用。

4. 4.

   KLF4-GPX4分子开关：LKB1通过维持KLF4转录活性来调控GPX4表达，该复合体是抵抗ILC2铁死亡的关键防线。

5. 5.

   临床相关性验证：哮喘患者血液ILC2中LKB1表达升高，且α-Toc体外处理能有效抑制其活化。

结论部分强调，该研究不仅揭示了膳食成分调控先天免疫的新途径——通过LKB1依赖性铁死亡机制控制ILC2稳态，更重要的是提出了"营养-免疫-细胞死亡"三位一体的治疗策略。发现KLF4-GPX4作为ILC2铁死亡检查点的作用，为开发靶向铁死亡的哮喘治疗药物提供了理论依据。研究团队Xiaogang Zhang等指出，α-Toc作为安全易得的膳食补充剂，其临床转化潜力值得深入探索，特别是对激素抵抗型哮喘患者可能具有独特优势。