靶向膜结构的光敏剂诱导铁死亡与焦亡双模态细胞死亡在抗肿瘤治疗中的应用

为解决CpG ODN易降解和APCs摄取不足的问题，研究人员开发了pH响应型纳米佐剂Ace-Dex-PC7A@CpG，通过激活TLR9和STING通路增强免疫应答。该佐剂显著提升SARS-CoV-2 RBD和TACA疫苗的体液免疫效果，并在淋巴瘤模型中抑制肝转移，为传染病和癌症的亚单位疫苗提供了通用策略。

　　

当前，肿瘤免疫治疗面临两大挑战：一是传统疫苗佐剂难以同时激活先天与适应性免疫，二是肿瘤微环境会抑制免疫细胞功能。CpG寡核苷酸(CpG ODN)作为Toll样受体9(TLR9)激动剂，虽能促进Th1型免疫反应，但易被核酸酶降解且抗原呈递细胞(APC)摄取效率低。针对这些问题，山东大学糖工程研究中心团队在《Molecular Pharmaceutics》发表研究，开发了一种创新型pH响应纳米佐剂Ace-Dex-PC7A@CpG。

研究采用三大关键技术：1）合成环状七元叔胺聚合物(PC7A)接枝乙氧基缩醛化葡聚糖(Ace-Dex)作为载体；2）利用pH敏感材料实现溶酶体逃逸；3）通过EL4淋巴瘤模型评估肝转移抑制效果。实验使用RAW264.7巨噬细胞和BALB/c小鼠作为研究对象。

纳米佐剂的构建与表征

通过将PC7A共价修饰到Ace-Dex上，形成粒径约120 nm的纳米颗粒，包封率达92%。动态光散射显示其在生理pH下稳定，酸性环境中快速释放CpG ODN 1668。

双通路免疫激活机制

体外实验表明，该佐剂使RAW细胞分泌TNF-α、IL-6、IFN-β和CXCL10的水平提升3-8倍，流式细胞术证实其通过TLR9-MyD88和cGAS-STING通路协同激活免疫。

增强SARS-CoV-2疫苗效力

小鼠实验中，佐剂组抗RBD IgG滴度达30万，较游离RBD组(2万)提升15倍。假病毒中和试验显示，免疫血清对RBD-hACE2结合的抑制率超50%，显著优于对照组的6%。

抗肿瘤疫苗应用

在GM2-MX1 VLP疫苗中，佐剂使抗GM2 IgG提高10倍。9NHAc-GD2-mQβ VLP联合该佐剂时，EL4淋巴瘤肝转移灶减少78%，组织病理显示显著淋巴细胞浸润。

该研究创新性地通过膜靶向策略诱导铁死亡(ferroptosis)和焦亡(pyroptosis)双重细胞死亡模式，不仅解决了CpG递送效率低的难题，更揭示了STING通路在增强交叉呈递中的关键作用。这种"一石二鸟"的设计思路，为开发新一代抗感染和抗肿瘤疫苗提供了普适性平台技术。作者Chendong Yang等强调，该纳米载体可适配不同抗原，其模块化设计具有重大转化医学价值。