免疫检查点阻断联合溶瘤病毒治疗肝细胞癌的T细胞应答动态演变与治疗抵抗机制研究

【编辑推荐】针对肝细胞癌(HCC)免疫治疗响应率低的难题，Mayo Clinic团队通过解析基线T细胞应答、免疫检查点阻断(ICB)增强效应及溶瘤病毒(VSV-IFNβ)的抑制作用，发现抗肿瘤CD8+ T细胞耗竭与抗病毒免疫竞争是联合治疗失败的关键，并提出CD39/LAG3等新靶点组合策略，为优化HCC免疫治疗方案提供理论依据。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，免疫检查点阻断(ICB)虽为部分患者带来希望，但总体响应率不足30%。肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性与治疗抵抗密切相关，而溶瘤病毒(OV)因其既能直接裂解肿瘤细胞又能激活免疫的双重功能，被视为理想的ICB协同治疗策略。然而，Mayo Clinic团队在《Molecular Therapy》发表的研究却揭示了一个反直觉的现象：尽管炎症性溶瘤病毒VSV-IFNβ能重塑TME，却意外抑制了ICB疗效，这一发现促使研究者深入探索其机制。

研究采用SB-HCC小鼠模型，通过流式细胞术、多色免疫荧光、转录组分析和T细胞受体测序等技术，系统评估了不同治疗条件下T细胞应答动态。团队首先建立基线数据，发现HCC诱导的CD8⁺ T细胞应答呈现渐进性耗竭特征，表现为PD-1⁺Tim-3⁺双阳性细胞比例随时间增加。ICB单药治疗仅在早期阶段能部分恢复T细胞功能，但无法阻止后期耗竭。引人注目的是，VSV-IFNβ治疗引发强烈的抗病毒CD8⁺ T细胞反应，这些细胞高表达CD39和LAG3，通过竞争性消耗IL-2等细胞因子，显著抑制了原本脆弱的抗肿瘤T细胞应答。更令人意外的是，ICB与VSV-IFNβ联用非但没有产生协同效应，反而进一步放大了抗病毒免疫优势。

研究通过抗原图谱分析揭示更深层机制：不同治疗压力下，SB-HCC肿瘤通过动态调整抗原呈递相关分子（如MHC-I、β2-微球蛋白）的表达谱实现免疫逃逸。单细胞数据表明，ICB治疗选择性地富集了肿瘤特异性CD8⁺ T细胞克隆，而VSV-IFNβ则导致这些克隆被抗病毒克隆取代。此外，研究者鉴定出CD39和LAG3作为新的潜在联合靶点——在ICB基础上阻断这些分子，可显著提高肿瘤浸润T细胞的存活与增殖能力。

该研究的重要价值在于：首次阐明溶瘤病毒治疗可能通过"免疫优势漂移"现象抵消ICB效益，提出避免T细胞应答竞争的治疗设计原则。发现CD39⁺LAG3⁺ T细胞亚群是联合治疗耐药的关键介质，为临床生物标志物开发提供新方向。强调HCC在免疫治疗压力下的快速抗原进化能力，提示未来需采用多靶点、动态调整的治疗策略。这些发现不仅解释了现有联合临床试验的失败原因，更为合理设计下一代HCC免疫治疗方案奠定理论基础。