综述：免疫骨髓微环境对肿瘤生长和骨破坏的贡献：对改善骨转移免疫治疗策略的启示

这篇综述深入探讨了骨转移瘤中免疫骨髓微环境（Bone Marrow Microenvironment, BME）的关键作用，揭示了肿瘤细胞如何通过调控骨稳态（如破骨细胞osteoclasts和成骨细胞osteoblasts功能失衡）与免疫细胞（如MDSCs、TAMs、Tregs）形成免疫抑制生态，导致免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效降低。作者提出联合骨靶向药物（如denosumab或双膦酸盐）可能逆转免疫抑制，为改善骨转移患者预后提供新策略。

　　

免疫细胞与骨转移的复杂博弈

骨转移是前列腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤的常见并发症，其发生依赖于肿瘤细胞与骨髓微环境的动态交互。单细胞测序技术揭示，骨转移灶中免疫细胞占比超过50%，形成三种特征性免疫生态系统：巨噬细胞/破骨细胞富集型、调节性/耗竭性T细胞主导型以及单核细胞优势型。这些生态与原发性肿瘤截然不同，提示骨组织特有的选择性压力（如矿化基质的物理限制和免疫监视逃逸）驱动了肿瘤的免疫重塑。

先天免疫细胞的双面角色

髓源性抑制细胞（MDSCs）在骨髓中占比高达30%，通过抑制NK细胞和树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能，促进乳腺癌和多发性骨髓瘤的骨破坏。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，即M2型）在骨转移中显著增加，分泌IL-10和TGF-β抑制CD8⁺ T细胞活性，而M1型巨噬细胞虽能清除凋亡肿瘤细胞，但其分泌的CXCL-5可能意外加速前列腺癌骨转移。

中性粒细胞的命运更显戏剧性：早期具有抗肿瘤活性的N1型（CD66b⁺CD170^low）可诱导前列腺癌细胞凋亡，但随着疾病进展，80%会转化为促瘤的N2型（CD66b⁺CD170^highPD-L1⁺）。这种转变与临床观察一致——中性粒细胞/淋巴细胞比值高的患者总生存期更短。

适应性免疫细胞的调控网络

CD8⁺ T细胞在骨转移中面临"耗竭危机"：骨吸收释放的TGF-β和肿瘤分泌的DKK-1诱导中性粒细胞分泌CHI3L3，直接抑制其抗肿瘤活性。而CD4⁺ T细胞亚群的平衡尤为关键：Th17细胞通过RANKL促进骨破坏，Tregs虽能抑制破骨细胞分化，但其分泌的IL-10会助长免疫逃逸。动物实验显示，阻断TGF-β可使Th1细胞比例回升，恢复抗肿瘤免疫。

免疫治疗困境与突破方向

临床数据显示，骨转移患者接受ICIs治疗后的生存期显著短于无骨转移者。在NSCLC中，骨转移患者的PFS仅3个月（vs 无转移者4个月），OS缩短近半（7.4 vs 15.3个月）。这种"冷肿瘤"特性与多重机制相关：

1. 1.

   破骨细胞激活释放的TGF-β促进Th17分化

2. 2.

   骨基质降解产生的骨桥蛋白（osteopontin）远程抑制肺转移灶的CD8⁺ T细胞募集

3. 3.

   DKK-1诱导的未成熟中性粒细胞通过CHI3L3直接阻断T细胞功能

骨靶向药物的免疫调节潜力

双膦酸盐（如唑来膦酸）和RANKL抑制剂denosumab展现出超越骨保护的协同效应。在乳腺癌模型中，denosumab联合抗PD-1可使骨转移灶几乎完全消退。临床回顾性分析显示，NSCLC患者接受denosumab+ICI的OS达16.6个月，显著优于单用ICI（8.3个月）。值得注意的是，治疗时序至关重要——动物实验证实，先给予ICI再联用denosumab的方案抑瘤效果最佳，反之可能削弱疗效。

未来展望

深入解析骨免疫微环境中细胞互作的分子机制，将有助于开发靶向DKK-1、CHI3L3等关键节点的联合策略。目前针对骨高转移风险患者的预防性免疫治疗研究（如试验NCI-2016-02057）值得期待，而ICIs引发的骨质疏松风险也提示需加强骨健康监测。这场发生在骨髓腔内的"免疫之战"，正迎来破局的关键时刻。