POU6F1通过激活JNK/c-Jun/GAP-43/BDNF通路促进脊髓损伤后腰段运动神经环路重塑

脊髓损伤（SCI）导致不可逆运动功能障碍，远端腰段运动神经环路（SLS）的转录调控机制尚不明确。本研究通过整合RNA测序、神经元示踪和功能实验，首次发现转录因子POU6F1通过激活JNK/c-Jun/GAP-43/BDNF信号轴，促进运动神经元（MNs）树突复杂性恢复、轴突再生及突触重组，最终实现胫骨前肌（TA）神经再支配和运动功能恢复。该研究为SCI修复提供了新靶点，发表于《Neurobiology of Disease》。

　　

脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）被称为"不死的癌症"，患者常因损伤远端运动神经环路无法重建而终身瘫痪。尽管现有治疗策略聚焦于损伤局部的神经保护，但远端腰段脊髓（Spinal Lumbar Segment, SLS）运动神经元的转录调控机制仍是未解之谜。更棘手的是，既往研究多局限于胸段损伤组织的单时间点分析，缺乏对腰段运动神经环路动态变化的系统解析。

这一科学难题的突破口可能藏在POU家族转录因子中。已有研究发现POU6F1缺失会导致皮层神经元树突发育缺陷，但其在SCI中的作用完全未知。与此同时，JNK/c-Jun信号通路在神经再生中的双重作用备受争议——既能促进神经元凋亡，又能激活再生相关基因（Regeneration-Associated Genes, RAGs）。这两条看似独立的研究线索，在中国牡丹江医学院团队的最新研究中被巧妙串联。

研究人员首先构建T9段脊髓挫伤模型，通过多组学分析发现POU6F1在腰段运动神经元中持续高表达。体外实验证实，AAV介导的POU6F1过表达通过激活JNK/c-Jun/GAP-43/BDNF信号轴，显著增强缺氧复氧（Oxygen-Glucose Deprivation/Reoxygenation, OGD/R）条件下运动神经元的存活率和突触生长。当使用JNK抑制剂SP600125阻断该通路时，这些修复效应完全消失。分子对接和免疫共沉淀（Co-Immunoprecipitation, Co-IP）实验揭示，POU6F1通过Gln220-Lys152氢键直接结合JNK，进而磷酸化c-Jun启动下游靶基因。

在体实验中，研究团队采用AAV9-hSyn载体精准递送POU6F1至腰段运动神经元。通过双向神经示踪技术（包括顺行示踪剂BDA和逆行示踪剂CTB/BHRP），发现治疗组动物出现三大显著改变：下行固有束（Descending Propriospinal Tract, dPST）轴突密度增加3.4倍；运动神经元树突复杂性恢复（Sholl分析显示分支点增加90%）；突触素（Synaptophysin, SYP）阳性 puncta 密度提升2倍。透射电镜进一步证实，治疗组髓鞘化轴突的G值降低15%，突触密度增加40%。

功能评估结果更令人振奋：POU6F1干预使胫骨前肌（Tibialis Anterior, TA）运动终板密度恢复至正常水平的80%，BBB评分提高4个等级。旋转棒测试中，治疗组动物平衡保持时间延长3倍，运动诱发电位（tcMMEP）潜伏期缩短35%。这些改变与树突长度呈强相关性（R²=0.689），证实结构重塑直接驱动功能恢复。

该研究首次阐明POU6F1作为"分子指挥家"的双重作用：既通过GAP-43调控神经元内在生长能力，又通过BDNF/TrkB构建促再生微环境。这种协同机制突破了传统神经修复疗法的单靶点局限，为开发组合疗法提供新思路。研究团队特别指出，POU6F1的时空表达特性使其成为理想治疗靶点——急性期激活后自然消退，避免长期过表达的风险。

未来研究需解决三个关键问题：性激素是否影响POU6F1疗效？慢性期基因表达如何变化？能否与支架材料联合应用？这些问题的解答将推动POU6F1从实验室走向临床，为脊髓损伤患者带来站立行走的新希望。