桥脑体积变化在脊髓小脑共济失调1型(SCA1)中的预测效度研究

本研究针对脊髓小脑共济失调1型(SCA1)疾病进展监测的临床需求，通过两年纵向多模态研究，证实桥脑体积(pontine volume)是敏感的生物标志物，其一年变化可预测后续共济失调严重程度(SARA评分)和步态功能衰退，为SCA1临床试验提供替代终点依据。

　　

脊髓小脑共济失调1型(SCA1)是一种罕见的常染色体显性遗传神经退行性疾病，由ATXN1基因CAG重复扩增引起，目前尚无疾病修饰疗法。该病以进行性小脑性共济失调为核心症状，伴随脑干等多系统受累。临床评估的金标准——共济失调评估量表(SARA)虽被广泛使用，但其短期敏感性不足，导致临床试验需要大样本和长周期。因此，寻找能反映疾病进展的敏感影像学生物标志物成为迫切需求。

既往研究表明，桥脑体积(pontine volume)在SCA1患者中呈现特征性萎缩，且与疾病严重程度相关。但作为潜在临床试验替代终点，其长期变化规律及与临床结局的预测关系尚不明确。这项发表在《Neurobiology of Disease》的研究通过两年纵向追踪，首次系统评估了桥脑体积变化的预测效度。

研究采用多中心纵向设计，纳入32例症状性和2例前驱期SCA1患者。通过3T磁共振(3T MRI)获取高分辨率T1加权像，采用FreeSurfer v6.0软件自动分割桥脑等脑区体积。临床评估包括SARA、功能性SARA(f-SARA)、非共济失调症状量表(INAS)等指标，同时检测脑脊液和血浆神经丝轻链(NfL)水平。统计分析采用混合效应模型、标准化响应均值(SRM)和相关性分析等方法。

3.1 研究队列

队列包含基线时32例共济失调和2例前驱期患者，两年随访保留28例。23例完成全程MRI扫描，其中1例因异常值被排除。

3.2 一年和两年随访的敏感性

桥脑体积显示最高敏感性：一年SRM达-2.3，两年提升至-3.3，显著优于SARA(SRM一年0.74，两年1.36)。样本量估算显示，以桥脑体积为终点的两年试验仅需12例(6例/组)即可检测50%疗效，而SARA需要68例。

3.3 两年桥脑体积丢失的预测因素

基线SARA评分(r=-0.6)、S因子(ρ=-0.6)与桥脑萎缩显著负相关；CAG扩增长度≥45重复的患者萎缩更快(p=0.03)。值得注意的是，正常等位基因CAG长度与萎缩的相关性更强(ρ=-0.5)。

3.4 一年桥脑体积变化与临床进展的关联

一年桥脑萎缩与两年SARA总分(r=-0.5)、SCAFI指数(r=0.6)显著相关。在步态亚组分析中，桥脑萎缩更显著者两年后SARA步态分恶化更明显(ρ=-0.6，p=0.003)，8米步行时间延长(r=-0.5)。混合模型证实，高萎缩组患者SARA进展更快(p=0.002)。

这项研究首次证实桥脑体积在SCA1中具有双重价值：既是高度敏感的进展标志物(SRM<-2)，又能预测后续关键临床症状(特别是步态障碍)的恶化。其预测效度体现在三个方面：首先，短期(一年)影像学变化可预见长期(两年)功能衰退；其次，萎缩速率与疾病负担指标(S因子)和遗传特征(CAG长度)相关；最后，在临床试验设计层面，桥脑体积作为终点可大幅降低样本量需求。

研究局限性包括随访时间较短、前驱期样本不足等。未来需要整合多中心数据验证预测模型，并探索桥脑萎缩与患者报告结局(PRO)的关联。随着靶向RNA的反义寡核苷酸疗法(如NCT05822908试验)的推进，该成果为SCA1疗效评估提供了关键方法学支持，有望加速治疗方案的临床转化。