硫化氢（H2S）在阿尔茨海默病中的神经保护机制与治疗潜力：从分子通路到临床转化

这篇综述系统阐述了气体信号分子硫化氢（H2S）在阿尔茨海默病（AD）中的多重神经保护作用，重点解析其通过调节NMDA受体、抑制氧化应激（ROS）、减轻神经炎症（Aβ/Tau病理）及调控细胞凋亡（CBS/CSE-MST通路）等机制延缓AD进程的最新研究进展，为开发基于H2S的神经治疗策略提供理论依据。

　　

亮点聚焦

H₂S的化学特性

H₂S是一种具有臭鸡蛋气味的无色气体，其分子结构与水相似但极性更弱。这种气体信号分子在水中会形成动态离子平衡（HS^-/S^2-），这种独特的理化性质为其穿越血脑屏障发挥作用奠定了基础。

H₂S的酶学生成

细胞内H₂S主要由三种酶催化生成：依赖磷酸吡哆醛（PLP）的胱硫醚β-合成酶（CBS）和γ-裂解酶（CSE），以及线粒体/胞质双定位的3-巯基丙酮酸硫转移酶（3MST）。有趣的是，在脑实质中CBS是主要来源，而脑血管中CSE更活跃——这种细胞特异性分布暗示了H₂S调控网络的精密分工。

AD的病理特征

AD患者大脑呈现典型的"双病理"特征：细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）。这些病变会引发"炎症-氧化应激"恶性循环，最终导致突触可塑性受损和神经元死亡。

H₂S的神经保护作用

作为脑内新型气体神经递质，H₂S能像"分子保镖"一样：

1. 1.

   通过增强谷胱甘肽合成清除自由基

2. 2.

   抑制小胶质细胞过度活化减轻神经炎症

3. 3.

   调节Bcl-2/Bax比例阻断凋亡通路

4. 4.

   增强NMDA受体功能改善突触可塑性

   最新研究发现，AD患者脑内H₂S水平显著降低，而外源性补充H₂S供体（如NaHS）可显著改善模型动物的认知缺陷。

结论与展望

虽然H₂S在AD治疗中展现出"一石多鸟"的潜力，但其剂量依赖性毒性（高浓度时反而促进氧化损伤）和体内半衰期短等问题仍需突破。未来研究需要开发脑靶向递送系统，并探索其与现有疗法（如Aβ免疫治疗）的协同效应。