综述：应激诱导的核内GAPDH：科学进展与临床应用

这篇综述系统阐述了甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）作为"兼职蛋白"（moonlighting protein）的非糖酵解功能，重点解析其应激诱导核转位（S-nitrosylation at Cys-150）通过GAPDH-Siah-P300/CBP通路调控细胞死亡/存活的分子机制，并探讨了靶向该通路的药物（如Omigapil）在神经退行性疾病（PD/ALS）临床试验中的失败教训与未来转化潜力。

　　

引言：兼职蛋白GAPDH

甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）不仅是糖酵解途径的关键酶，更是具有多重功能的"兼职蛋白"。近年研究发现，应激条件下GAPDH通过半胱氨酸-150（Cys-150）的S-亚硝基化发生核转位，进而调控细胞命运。这一机制为神经精神疾病的治疗提供了新靶点，但相关药物Omigapil的临床试验却遭遇挫折。

应激诱导的GAPDH核转位

经典视角：从糖酵解到核功能

GAPDH与DNA/RNA的相互作用早有报道，例如结合端粒DNA延缓缩短，或通过结合端粒酶RNA（TERC）促进衰老。但核内GAPDH是组成型存在还是应激诱导仍存争议。

神经元与非神经元的死亡机制

氧化应激等刺激引发GAPDH的Cys-150 S-亚硝基化，使其与含核定位信号（NLS）的Siah蛋白结合入核。核内GAPDH通过激活组蛋白乙酰转移酶P300/CBP，上调促凋亡基因；同时抑制去乙酰化酶Sirt1，导致tau蛋白乙酰化（ac-tau）积累。该机制在创伤性脑损伤（TBI）和阿尔茨海默病（AD）模型中均被证实。

非神经元细胞的生存悖论

有趣的是，葡萄糖饥饿时，AMPK磷酸化GAPDH的Ser-120可促使其入核激活Sirt1，诱导自噬相关基因ATG12表达，反而促进细胞存活。这表明GAPDH的核功能具有应激类型和细胞特异性。

细胞命运调控的多样性

在小胶质细胞中，核转位的GAPDH不引发死亡，而是通过改变神经元活动导致认知灵活性缺陷；在心肌细胞中则诱发病理性肥大。植物拟南芥中，核GAPDH甚至能增强热应激耐受性，彰显其进化保守性。

核转位的对抗机制

GOSPEL蛋白通过竞争性结合GAPDH阻断其与Siah相互作用；Akt2激酶通过磷酸化Thr-235抑制核转位。这些内源性调控机制为药物开发提供了新思路。

核GAPDH的已知与未知

当前研究存在五大未解之谜：不同翻译后修饰（Cys-150 vs Ser-120）的协同调控、核内GAPDH的全基因组作用图谱、细胞命运差异的决定因素、应激源特异性与细胞自主性/非自主性效应的平衡。

神经治疗转化前景

尽管Omigapil在PD和ALS临床试验中折戟，但其在MDC1A肌营养不良模型中的疗效提示精准医疗的重要性。新型RR化合物通过阻断GAPDH-Siah相互作用，在认知障碍和心肌肥厚模型中展现潜力。未来需结合机制研究、生物标志物开发和患者分层，重启靶向核GAPDH的治疗策略。

总结

作为"分子变色龙"，GAPDH的核转位机制如同细胞应激响应的指挥家，通过多维度调控决定细胞命运。从失败临床试验中汲取的经验，正指引着下一代靶向药物的开发方向。