TREM2介导二硫化碳神经毒性诱发帕金森样神经退行性变的机制研究及治疗靶点探索

本研究通过孟德尔随机化分析首次揭示TREM2（髓系细胞触发受体2）在环境毒素诱导的继发性帕金森病（PD）中的关键作用。作者团队发现TREM2通过小胶质细胞过度激活放大二硫化碳（CS2）的神经毒性，导致α-突触核蛋白（α-Syn）异常聚集和多巴胺能神经元损伤，而Trem2基因敲除可显著改善运动功能障碍和神经炎症。该研究为环境因素诱发的帕金森综合征提供了新的发病机制解释和精准治疗靶点。

　　

Highlight

TREM2基因变异与继发性帕金森病特异性关联

为探究TREM2基因变异与帕金森病风险的关联，我们进行了孟德尔随机化（MR）分析。结果显示血清TREM2水平升高与继发性PD风险增加密切相关（IVW OR = 1.26–1.46，p < 0.05）。进一步的多效性和异质性分析（p > 0.05）证实了MR结果的可靠性（表1，图1A-F）。相比之下，血清TREM2水平与原发性PD风险无显著关联（表1）。

讨论

目前PD的病因尚未完全阐明，但普遍认为遗传因素、环境因素及其相互作用起着重要作用。最新研究探索了帕金森病的多个重要机制，包括高血糖和胆固醇等代谢危险因素，LRRK2介导的内质网应激，以及miR-124调控的自噬和凋亡过程。本研究发现TREM2作为环境毒素应答的关键调控分子，通过"小胶质细胞-TREM2-α-Syn"轴放大了CS₂的神经毒性效应，这为理解环境因素诱发的帕金森综合征提供了全新视角。

结论

本研究首次通过孟德尔随机化分析确立了血清TREM2水平升高与继发性PD的密切关联。动物实验进一步证明Trem2敲除可改善CS₂诱导的小鼠运动功能障碍、多巴胺能神经元损伤、α-Syn聚集和炎症反应。这些发现有助于深入理解TREM2参与PD（特别是继发性PD）的分子机制，并为开发靶向TREM2的神经保护策略提供了理论依据。