HER3靶向抗体偶联药物Patritumab deruxtecan在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的II期临床研究：疗效、安全性及生物标志物探索

本研究针对CDK4/6抑制剂和化疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，评估了新型抗体偶联药物（ADC）Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）的疗效与安全性。通过ICARUS-BREAST01 II期试验，研究人员发现该药物客观缓解率（ORR）达53.5%，中位无进展生存期（PFS）9.2个月，且耐受性良好。生物标志物分析揭示了HER3空间分布、ESR1突变状态与疗效的潜在关联，为精准治疗提供了新依据。该成果发表于《Nature Medicine》，为晚期乳腺癌治疗开辟了新路径。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR⁺）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2^-）亚型占70%。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了患者生存，但约50%患者在2年内出现进展。后续治疗选择有限，化疗毒性大且疗效不佳，亟需新型靶向药物。抗体偶联药物（ADC）通过精准递送细胞毒性药物至肿瘤细胞，已成为乳腺癌治疗的重要突破，但针对HR⁺/HER2^-亚型的ADC仍存在靶点选择、生物标志物不明确等挑战。

为探索HER3靶向ADC的潜力，国际多中心团队开展了ICARUS-BREAST01 II期研究。该试验纳入99例CDK4/6抑制剂和一线化疗失败的HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌患者，接受HER3-DXd（5.6 mg/kg，每3周静脉给药）。研究采用多组学方法，整合临床评估、影像质谱技术（IMC）、全外显子测序（WES）和转录组分析，系统评估药物疗效、安全性及作用机制。

患者特征

99例患者中位年龄57岁，39.4%为HER2-0（免疫组化0+），60.6%为HER2-low（1+/2+）。所有患者均接受过CDK4/6抑制剂治疗（中位持续时间13.7个月）和一线化疗，35.4%曾使用PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂。

疗效

主要终点客观缓解率（ORR）达53.5%（90% CI 44.8-62.1%），包括2例完全缓解（CR）和51例部分缓解（PR）。疾病控制率（CBR）为62.6%，中位PFS 9.2个月（95% CI 8.0-12.8）。亚组分析显示HER2-low患者ORR（60%）略高于HER2-0组（48.7%），但差异无统计学意义。

安全性

98%患者出现治疗相关不良事件（TRAE），50.1%为≥3级。常见TRAE包括疲劳（83%）、恶心（75%）、腹泻（53%）和脱发（40%）。8例（8.1%）发生经独立委员会判定的间质性肺病（ILD），多为1级且可逆。

生物标志物分析

HER3表达与空间分布：

通过机器学习分析HER3免疫组化与H&E染色切片，发现富含HER3⁺细胞且血管化良好的肿瘤区域（定义为cluster 0）与疗效显著相关（OR 1.527，P=0.040）。HER3膜表达≥50%的患者PFS呈延长趋势（9.7 vs 6.8个月，P=0.126）。

基因组特征：

基线ESR1突变患者疗效较差（非应答者中52.9%携带突变，应答者仅23.1%）。FGFR1扩增在应答者中更常见（34.6% vs 23.5%），且与持久缓解相关。

作用机制：

影像质谱显示，治疗3天后肿瘤细胞HER3-DXd内化程度（≥5%阳性细胞）与肿瘤缩小显著相关（-56.2% vs -29.4%，P=0.013）。转录组分析揭示干扰素（IFN）α/γ通路激活是敏感患者的特征性反应。

技术方法

研究采用多组学策略：1）临床终点按RECIST v1.1评估；2）影像质谱（IMC）分析23种蛋白的空间表达；3）全外显子测序（WES）检测73个癌症驱动基因变异；4）RNA测序（RNA-seq）进行转录组和PAM50分型；5）循环肿瘤细胞（CTC）检测动态监测治疗反应。

结论与意义

HER3-DXd在CDK4/6抑制剂耐药的HR⁺/HER2^-乳腺癌中展现出显著活性，且安全性可控。该研究首次揭示：1）HER3空间构象（而非单纯表达水平）决定ADC疗效；2）ESR1突变可能通过雌激素通路持续激活导致耐药；3）ADC内化效率与IFN通路激活共同影响治疗反应。这些发现为ADC的精准应用提供了新视角，支持开展III期研究验证其相对于T-DXd等药物的优势。

研究创新性体现在三方面：首先，通过多时点活检动态解析ADC作用机制；其次，结合数字病理与人工智能量化靶点分布特征；最后，建立HER3-DXd敏感性的预测模型。这些成果不仅推动乳腺癌治疗进展，也为其他ADC研发提供了方法论参考。