揭示细胞挑食（自食）的原因：渥太华大学团队绘制了决定细胞回收输出的路径图

在《细胞生物学杂志》上发表的一项新研究中，渥太华大学医学院的研究人员揭示了一种优化的工作流程，揭示了调节自噬以应对多种疾病相关压力条件的新型信号机制。

　　

自噬——在希腊语中意为“自我吞噬”——是一种基本的细胞机制，它通过回收和降解磨损或功能失调的成分来维持细胞健康。自噬作为一种重要的细胞内务管理过程，在增强免疫力方面也发挥着关键作用，当细胞遭遇饥饿或感染等压力源时，它会主动清除细菌、病毒和其他威胁。

但自噬并非单一的。科学家将自噬分为“非选择性自噬”和“选择性自噬”，前者不加区分地清除细胞物质块，后者则仔细地瞄准受损的细胞器、错误折叠的蛋白质或入侵的病原体进行破坏。各种生理和环境压力——从营养缺乏到化学毒素和感染——都可以激活这一途径。

虽然自噬对于细胞健康至关重要，但其失调会带来严重后果，导致癌症和神经退行性疾病等疾病。

现在，在《细胞生物学杂志》  上发表的 一项新研究中，渥渥太华大学医学院的 研究人员揭示了一种优化的工作流程，揭示了调节自噬以应对多种疾病相关压力条件的新型信号机制。 

通过发现压力特异性自噬调节剂，该团队为破译自噬分子调控的新策略奠定了基础——有可能加速研究从实验室到临床的转化。

此外，研究人员还收集了丰富的数据集，旨在支持探索广泛生物医学问题的多学科研究。

探索细胞之谜

近期研究表明，与疾病相关的自噬缺陷通常源于对特定细胞“货物”的不当管理。例如，蛋白质聚集体在神经退行性疾病中积聚，而受损的线粒体在癌症中持续存在。这些例子说明了自噬的精准调控及其靶向特定类型细胞“货物”的能力对于预防疾病和维持细胞功能至关重要。了解这些机制对于制定未来旨在纠正自噬缺陷的治疗策略至关重要。

认识到这一点， 细胞和分子医学系（CMM） 助理教授 Maxime Rousseaux 博士和同一系副教授兼该研究的资深作者Ryan Russell 博士质疑现代基因编辑技术是否可以支持对指导这些不同货物命运的途径进行首次比较分析。 

Rousseaux博士是 加拿大神经退行性疾病个性化基因组学研究主席，也是这项研究的共同作者。他在基因筛查方面的专业知识对本研究的筛查方法的调整起到了至关重要的作用。他对这一主题的兴趣与他在神经退行性疾病方面的研究密切相关，尤其关注这些疾病特有的自噬缺陷。

他们的共同目标是建立一个全面的框架和资源，以促进基础科学理解并为治疗干预开辟新的途径。

积极运用尖端技术

为了应对这一挑战，该团队进行了全激酶组 CRISPR 筛选，以精确定位调控各种自噬形式的不同信号通路。全激酶组 CRISPR 筛选采用汇集筛选技术，系统地研究蛋白激酶的功能——蛋白激酶是调控众多细胞过程的关键蛋白家族。

拉塞尔博士指出，激酶由于其高度的“可用药性”而对药物开发特别有吸引力，这使其成为治疗干预的常见目标。

Rousseaux 和 Russell 实验室的联合博士生 Truc Losier 开发了一种新的工作流程，旨在实现研究人员设想的比较通路图谱绘制。传统的 CRISPR 筛选可以调查整个基因组并发现新的基因和通路，而采用多个并行筛选可以简化验证靶点的过程。

据拉塞尔博士介绍，该团队的新方法同时结合了四到五种基因筛查。

通过整合这些来自多个数据集的结果，研究人员能够进行直接的、细胞器特异性的比较。这种方法由Losier精心实施，包括生成大量经过基因改造的细胞，并将它们置于短暂、强烈的应激条件下，这些条件仅持续约3至6小时，而不是传统的7天方案，从而捕捉自噬的早期阶段。

拉塞尔博士认为，洛西尔的研究规模和精度都极其雄心勃勃，其“分析范围之广，非常敏锐”。这项研究揭示了一系列此前在自噬研究中从未观察到的独特调控机制。

除了加深对自噬本身的理解之外，该团队开发的定制筛选策略还为依赖整合数据集和快速反应实验的跨学科研究人员带来了希望。Russell博士强调了这种创新方法对探索复杂细胞过程的研究人员的广泛影响，并强调了他的实验室致力于揭示健康和病理组织中自噬调控的动态。

GEM核心——迎接研究挑战

该团队来之不易的筛选方法，得益于医学院的一个创新核心： 基因组编辑和分子生物学（GEM）设施。渥渥太华大学的这个核心设施提供了尖端的基因编辑技术和 cDNA 克隆技术。

“这是该核心设施的首次筛选成果。我们拥有一个新的基因组编辑设施，正在突破技术极限，”Russell博士说道，他与Rousseaux博士共同担任GEM核心的联合主任。

有了这篇论文的新知识，渥渥太华大学团队的下一步是探索是否可以利用他们发现的激酶和信号通路来调节先天免疫。

“我们想看看是否可以使用其中一些激酶来药理学调节病原体感染，”Russell博士说。