单细胞全基因组与转录组共测序技术wellDR-seq揭示乳腺癌进展的基因组-转录组关联机制

为解决乳腺癌基因型-表型关系解析难题，研究人员开发了高通量单细胞共测序技术wellDR-seq，通过对33,646个ER+乳腺癌细胞进行全基因组和转录组共分析，首次发现56%的拷贝数变异(CNA)片段与基因表达呈近线性相关，鉴定出剂量敏感基因和激素响应性起源细胞，为乳腺癌发生机制研究提供了单细胞层面的直接证据。

　　

这项突破性研究通过创新性开发wellDR-seq技术，实现了单细胞尺度下全基因组和转录组的大规模共分析。研究人员对12例雌激素受体阳性(ER⁺)乳腺癌样本中的33,646个单细胞进行测序，意外发现56%的拷贝数变异(Copy-number alterations, CNA)片段与基因表达呈现近乎完美的线性相关性。更令人振奋的是，在多个患者中鉴定出具有管腔激素响应特征的祖细胞亚群，这些细胞可能是ER⁺乳腺癌的起源细胞。

研究首次系统揭示了基因组剂量与转录组响应的复杂关系：虽然大片段染色体变异呈现剂量依赖性表达调控，但单个基因水平却存在显著差异。通过精准区分剂量敏感基因（如关键乳腺癌驱动基因）和剂量不敏感基因，研究为理解乳腺癌异质性提供了新视角。有趣的是，即使在非癌细胞中也检测到散在的拷贝数异常，暗示基因组不稳定性可能是癌变的早期事件。

这项技术突破使得科学家能够以前所未有的分辨率解析乳腺癌进化历程，特别是那些隐藏在bulk测序数据中的关键亚克隆事件。通过建立基因组变异与转录组响应的定量关系，不仅深化了对乳腺癌发生机制的认识，更为精准医疗时代的个体化治疗策略提供了重要理论依据。