线粒体功能障碍通过H2S介导的突触蛋白过硫化驱动自闭症社交缺陷的机制研究

来自Xian团队的研究人员针对自闭症谱系障碍（ASD）的社交缺陷机制展开研究，发现前扣带回皮层（ACC）中硫化氢（H2S）异常升高导致突触蛋白（如mGluR5）过硫化，通过调控胱硫醚β-合成酶（CBS）表达和限制含硫氨基酸摄入，成功逆转了Shank3b?/?和Fmr1?/y小鼠模型及人类神经元的突触与社交功能障碍，为ASD治疗提供了新靶点。

　　

临床研究发现自闭症患者外周组织存在多种线粒体异常，但神经元代谢如何影响自闭症表型尚不明确。这项聚焦前扣带回皮层（ACC）的研究揭示，在Shank3b^?/?和Fmr1^?/y自闭症小鼠模型中，线粒体功能障碍导致神经元内硫化氢（H₂S）水平异常升高。就像给突触蛋白"镀上硫化物外衣"，mGluR5等关键蛋白的过硫化修饰（sulfhydration）会扰乱突触传递，引发社交行为缺陷。

研究团队通过基因操作演示了精妙的"硫调控"开关：在正常小鼠ACC过表达胱硫醚β-合成酶（CBS）会复制出自闭症样症状，而敲低该酶则能修复两种模型小鼠的突触和社交功能。更令人振奋的是，限制含硫氨基酸饮食这种简单干预，不仅能改善小鼠社交障碍，还能修复源自患者的人类神经元突触缺陷。这些发现为理解自闭症神经机制提供了全新视角——异常的硫代谢可能通过"蛋白硫化修饰"这一化学标签，在神经环路中刻下自闭症的分子印记。