靶向假尿苷合成酶PUS1通过激活抗病毒免疫增强癌症免疫治疗

本研究针对肿瘤免疫治疗响应率低的难题，揭示了假尿苷合成酶PUS1通过沉默逆转录转座子抑制dsRNA（双链RNA）感知通路的关键机制。研究人员通过多组学分析和体内外实验证实，PUS1缺失可激活RIG-I样受体信号通路，显著提升CD8+ T细胞浸润与功能，并首次发现5-FU（5-氟尿嘧啶）通过抑制假尿苷合成增强PD-1抑制剂疗效。该研究为"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"提供了新靶点，发表于《Cell Reports》具有重要转化价值。

　　

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICB）虽然革新了治疗格局，但"冷肿瘤"（免疫细胞浸润少的肿瘤）的低响应率仍是重大挑战。肿瘤微环境（TME）中RNA修饰的动态变化如何影响免疫逃逸，特别是最丰富的RNA修饰——假尿苷（Ψ）的作用机制，长期以来是未解之谜。这项发表于《Cell Reports》的研究首次系统揭示了假尿苷合成酶PUS1作为免疫逃逸关键调控分子的分子机制和临床价值。

研究团队运用TCGA（癌症基因组图谱）多癌种数据分析、CRISPR-Cas9基因编辑小鼠模型、单细胞测序和药物干预等关键技术。特别值得注意的是，他们建立了MYC/Trp53^-/-（MYC过表达联合TP53敲除）的原发性小鼠肝癌模型，并利用CHCC-HBV（乙肝相关肝癌队列）和CPTAC（临床蛋白质组肿瘤分析联盟）数据集进行临床相关性验证。

PUS1在肿瘤中普遍高表达且预示不良预后

通过分析15种癌症类型发现，假尿苷合成酶（PUS）家族在肿瘤中普遍上调，其中PUS1/PUS7/PUSL1在TP53突变型肝癌中尤为显著。临床数据显示，高PUS水平与血管浸润、晚期分期和患者生存率降低显著相关。

PUS1促进肿瘤进展并抑制T细胞功能

在MYC/Trp53^-/-小鼠模型中，PUS1敲除使肿瘤数量减少60%，而催化活性位点突变体（PUS1-Mut）失去促癌能力。单细胞测序显示PUS1高表达于转移性肝癌细胞，其缺失显著提升CD8⁺ T细胞浸润和颗粒酶B（GZMB）表达。

PUS1通过Ψ修饰沉默逆转录转座子

RNA-seq分析发现PUS1缺失导致15,782个内含子滞留（IR）事件增加，逆转录转座子（如SINE/Alu）表达上调2-3倍。免疫荧光证实dsRNA（J2抗体检测）积累，伴随IRF3磷酸化（p-IRF3）增强，激活干扰素刺激基因（ISGs）表达。

靶向干预显著增强PD-1疗效

在肝癌模型中，PUS1敲除使抗PD-1治疗的肿瘤完全缓解率提升4倍。更关键的是，团队发现化疗药物5-FU能抑制Ψ合成，使dsRNA水平升高3.5倍，与PD-1联用使肿瘤重量减少75%，为临床转化提供现成方案。

这项研究不仅阐明Ψ修饰通过"逆转录转座子-dsRNA-先天免疫"轴调控肿瘤免疫监视的新机制，更创新性地提出"RNA修饰重编程"联合免疫治疗的策略。发现5-FU的免疫增敏作用尤其具有临床意义，为克服ICB耐药提供了可立即转化的治疗方案。该成果对TP53突变型癌症（占所有癌症30%）的精准治疗具有特殊价值，相关生物标志物和联合疗法已具备临床试验基础。