GHSR表达视交叉上核神经元通过时间依赖性调控进食和体重的新机制

本研究揭示了视交叉上核(SCN)中ghrelin受体(GHSR)表达神经元在昼夜节律调控能量代谢中的关键作用。研究人员通过化学遗传学技术特异性激活或抑制小鼠SCN GHSR神经元，发现其在休息期中期(ZT4-8)能显著调控进食行为和体重变化，这一效应具有严格的时间依赖性。该研究为理解生物钟系统与代谢调控的神经机制提供了新见解，对肥胖等代谢性疾病的治疗策略开发具有重要意义。

　　

在当今社会，昼夜节律紊乱与代谢性疾病的关系日益受到关注。大量研究表明，在不恰当的时间进食会导致体重增加和代谢异常，但背后的神经机制尚不清楚。视交叉上核(SCN)作为生物钟的"主起搏器"，如何整合代谢信号调控能量平衡，特别是通过ghrelin这种"饥饿激素"的受体(GHSR)发挥作用，成为亟待解决的科学问题。

Omprakash Singh等人在《Cell Reports》发表的研究，首次揭示了SCN中GHSR表达神经元通过严格的时间依赖性方式调控进食和体重的分子机制。研究人员采用化学遗传学技术，结合行为学分析、组织学检测和单细胞转录组测序等方法，系统研究了SCN GHSR神经元的功能特性。

研究首先通过化学遗传学激活GHSR表达SCN神经元，发现仅在休息期中期(ZT4-8)能显著增加小鼠进食量，而在其他时间点无此效应。相反，抑制这些神经元在相同时间段可减少进食并降低体重。这种时间特异性效应与SCN神经元本身的昼夜节律活动模式相关。进一步研究发现，ghrelin的促食欲作用也表现出类似的节律性，在休息期效果最显著。

单细胞转录组分析揭示了GHSR表达SCN神经元的异质性，这些神经元主要分为6个亚群，且多为GABA能神经元。特别值得注意的是，血管加压素(AVP)阳性神经元亚群对光刺激敏感，其Ghsr表达受光照调控。这些神经元向室旁核(PVH)、背内侧下丘脑(DMH)和腹内侧下丘脑(VMH)等代谢调控中枢发出密集投射，构成了时间依赖性代谢调控的神经环路基础。

研究还发现血浆ghrelin和其内源性拮抗剂LEAP2的水平呈现昼夜波动，其中LEAP2/ghrelin比值在休息期初期最低，这与SCN GHSR神经元对ghrelin敏感性最高的时间段相吻合。此外，SCN区域Ghsr mRNA表达本身也表现出昼夜节律变化，在活动期(ZT16)显著高于休息期(ZT4)。

这项研究的创新性在于首次阐明了SCN GHSR神经元作为生物钟与代谢调控的关键界面，其通过严格的时间依赖性方式调控进食行为和能量平衡。研究结果不仅深化了对生物钟调控代谢机制的理解，也为开发基于时间治疗策略的代谢性疾病干预方法提供了新思路。特别是发现休息期中期是代谢调控的关键时间窗口，这对指导饮食时间安排以预防和治疗肥胖等代谢紊乱具有重要参考价值。

从临床转化角度看，该研究提示针对SCN GHSR神经元通路的干预可能成为治疗代谢紊乱的新靶点。同时，研究强调考虑治疗干预的时间因素的重要性，为"时间营养学"和"时间药理学"在代谢性疾病中的应用提供了理论依据。未来研究可进一步探索不同SCN GHSR神经元亚群在代谢调控中的特异性作用，以及这些神经元如何整合其他代谢信号来精确调控能量平衡。