钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂亨格列净对2型糖尿病患者衰老标志物的影响：一项多中心随机双盲安慰剂对照研究

本研究针对2型糖尿病(T2DM)患者衰老加速的临床难题，首次通过多中心随机双盲安慰剂对照试验证实：SGLT2抑制剂亨格列净(10 mg/天)治疗26周可显著延长端粒长度(主要终点)，调节IGF-1/IGFBP-3系统功能，增强细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)中颗粒酶B表达，并改变包括提升硫胺素水平在内的多种代谢物谱。该研究为SGLT2i的抗衰老潜力提供了首个临床证据，发表于《Cell Reports Medicine》。

　　

在人口老龄化加剧的背景下，2型糖尿病(T2DM)与衰老的恶性循环成为重大公共卫生挑战。衰老细胞通过分泌衰老相关分泌表型(SASP)因子加速糖尿病进展，而糖尿病病理微环境又促进细胞衰老。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)作为新型降糖药，因其模拟热量限制(CR)的特性被推测具有抗衰老潜力，但临床证据一直空白。

为验证这一假说，由Jie Zhang和Jixiong Xu领衔的研究团队在《Cell Reports Medicine》发表了首个评估SGLT2i抗衰老效应的临床研究。这项多中心随机双盲安慰剂对照试验纳入150例T2DM患者，随机接受亨格列净(10 mg/天)或安慰剂治疗26周，系统评估了药物对端粒长度、IGF-1系统、免疫功能及代谢组学的多重影响。

研究采用四大关键技术：1) 定量PCR测定端粒长度；2) 流式细胞术分析CTLs/NK细胞毒性标志物(颗粒酶B和穿孔素)；3) 液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)非靶向代谢组学；4) 连续血糖监测评估代谢改善。样本来自中国18家医院的T2DM患者队列。

主要研究结果

端粒长度显著延长

作为主要终点，亨格列净组端粒长度增幅显著高于安慰剂组(0.06 vs 0.02，p=0.011)，90.48%用药患者出现端粒延长，而安慰剂组仅65.57%。

IGF-1系统调节

亨格列净显著提升IGF结合蛋白3(IGFBP-3)水平(p=0.013)，并呈现降低IGF-1/IGFBP-3摩尔比的趋势，提示可能抑制促衰老的GH/IGF-1通路活性。

免疫功能增强

流式分析显示，亨格列净显著增加CTLs中颗粒酶B表达(p=0.033)，并提升总T淋巴细胞中穿孔素和颗粒酶B的表达趋势，表明改善与衰老相关的免疫功能障碍。

代谢重编程

代谢组学发现53种差异代谢物(p<0.05)，最显著的是硫胺素水平升高和硫胺素代谢增强，同时磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)和鞘氨醇水平降低。

多重代谢获益

除提升β-羟基丁酸水平(p=0.002)外，亨格列净还显著降低HbA1c(-1.37% vs -1.04%)、体重(-3.55 vs -2.23 kg)和血尿酸(-48.87 vs -10.74 μmol/L，p<0.001)。

结论与意义

该研究首次临床证实SGLT2i通过多通路协同发挥抗衰老作用：1) 保护端粒维持基因组稳定性；2) 调节促衰老的IGF-1信号；3) 增强免疫监视功能；4) 诱导有利的代谢重编程。特别值得注意的是，亨格列净提升的β-羟基丁酸既是高效代谢燃料，又具有抗炎、抗氧化特性，而硫胺素代谢的激活可能改善线粒体功能。这些发现为SGLT2i在糖尿病并发症防治和健康老龄化中的应用提供了全新视角，也为开发抗衰老干预策略开辟了新途径。研究团队建议未来探索不同SGLT2i药物、更长疗程及与GLP-1受体激动剂的联合抗衰老效应。