综述：基因疗法临床恢复听力：治疗范式的转变

【编辑推荐】本综述系统梳理了基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法在遗传性耳聋（HHL）治疗中的突破性进展，重点总结了OTOF突变相关DFNB9型耳聋的8项跨国临床试验成果（2022-2025），涵盖内耳给药技术、双AAV递送系统、听觉功能恢复等转化医学焦点，为遗传性听力障碍的精准治疗提供了全新范式。

　　

Highlights

基因疗法正以革命性姿态改写遗传性耳聋治疗格局。腺相关病毒（AAV）载体已成功应用于20余种耳聋相关基因的动物模型治疗，其中OTOF基因突变导致的常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）成为临床突破点。2022年复旦大学附属眼耳鼻喉科医院完成全球首例HHL患者基因治疗，随后7项跨国临床试验（2023-2025）在8个国家51个中心展开。值得注意的是，5项试验采用双AAV载体系统成功重建听觉功能，标志着听力恢复治疗进入基因时代。

临床试验设计面临多重挑战：精细的内耳手术给药技术需克服耳蜗解剖限制；患者筛选需平衡年龄、残余听力等参数；疗效评估需建立标准化的听觉功能检测体系。动态优化这些要素，是推动基因疗法从实验室走向临床的关键。

Abstract

OTOF相关基因疗法的快速发展构建了遗传性耳聋治疗的里程碑。现有临床试验数据显示，通过精确的内耳局部给药，AAV载体能将功能性OTOF基因递送至耳蜗毛细胞，有效修复声音转导通路。治疗安全性监测涵盖免疫反应、载体扩散等维度，而听觉脑干反应（ABR）和行为测听则量化功能改善。

未来研究需聚焦三大方向：优化载体设计以提高基因递送效率，开发微创给药技术降低手术风险，建立跨研究中心的标准评估体系。这些进展将为Usher综合征、GJB2相关耳聋等其他类型HHL的基因治疗提供重要参考，最终实现"一次治疗，终身受益"的听力康复愿景。