MC4R激动剂setmelanotide对Bardet-Biedl综合征患者代谢功能障碍相关脂肪肝病及肾功能影响的临床研究

本研究针对Bardet-Biedl综合征(BBS)患者开展MC4R激动剂setmelanotide治疗的前瞻性队列研究，首次证实该药物可显著改善代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)和肾功能(eGFR)，其中85%患者实现MASLD消退或稳定在S1级，eGFR提升达10.1 ml/min/1.73m2。研究创新性揭示肝脏改善与肝脏体积缩小独立相关，为BBS综合管理提供新策略。

　　

Bardet-Biedl综合征(BBS)作为一种罕见的纤毛疾病，患者常因黑皮质素-4受体(MC4R)通路缺陷导致严重肥胖和代谢紊乱。其中代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)和进行性肾功能损害是两大致命并发症，但现有治疗手段效果有限。更令人担忧的是，超过半数BBS患者存在肝纤维化风险，而肾功能不全在25%患者中最终进展为肾衰竭。这些临床挑战促使研究者探索靶向MC4R通路的新型治疗方案。

为系统评估MC4R激动剂setmelanotide的代谢获益，Tom Hühne等研究团队在《The Journal of Clinical Endocrinology》发表了一项前瞻性队列研究。该研究纳入26例经基因确诊的BBS患者（平均年龄19.2岁），采用多模态评估方法，包括剪切波弹性成像(SWE)、衰减成像(ATI)定量肝脏脂肪变性程度，结合生物阻抗分析和标准化问卷，全面追踪治疗6个月后的代谢改善情况。

关键技术方法包括：1）前瞻性队列设计纳入6-51岁BBS患者；2）超声弹性成像技术组合（SWE/ATI/SWD）定量评估肝脏病变；3）多公式计算肾小球滤过率(eGFR)；4）标准化生物阻抗分析体成分；5）超量进食行为量表评估。

研究结果揭示：

1. 1.

   代谢改善：所有患者基线均存在MASLD（54%为S3级），治疗后85%实现消退或稳定在S1级。ATI值显著降低0.14 dB/cm/MHz，肝脏体积缩小9.9%，且改善程度与BMI下降无关。肝酶ALT下降18.9 U/L，提示肝细胞损伤修复。

2. 2.

   肾功能变化：eGFR提升显著，不同计算公式显示增加5-10 ml/min/1.73m²。β2-微球蛋白水平同步下降，证实非肌肉质量干扰的真实肾功能改善。值得注意的是，BBSome基因突变患者eGFR提升幅度较小(-7.9 ml/min/1.73m²)。

3. 3.

   体成分调控：BMI z评分降低0.49，脂肪比例下降3.1%，但瘦体质量(LBM)保持稳定。疗效呈现剂量依赖性，每增加0.01 mg/kg剂量可多降低0.4%体脂。

4. 4.

   超量进食控制：摄食行为评分下降12.3分，42%男性患者报告自发性阴茎勃起增加等MC4R激活特征性反应。

讨论部分强调三个突破性发现：首先，首次证实setmelanotide可通过中枢-迷走神经-肝脏轴改善MASLD，这种独立于减重的机制为脂肪肝治疗提供新思路。其次，观察到的肾功能改善可能涉及MC4R在肾小球内皮细胞的直接作用，为肾病干预开辟新途径。最后，剂量-效应关系提示对高体重患者可能需要调整给药方案。

该研究的临床意义在于：1）为BBS患者提供首个能同时改善肝脏和肾脏预后的治疗方案；2）证实ATI可作为无创监测MASLD的动态指标；3）揭示MC4R通路在代谢器官中的多靶点调控作用。未来研究需延长随访以评估长期器官保护效果，并探索更高剂量在重度肥胖患者中的应用潜力。这些发现不仅对BBS患者至关重要，也为其他MC4R通路相关疾病的治疗提供了重要参考。