综述：内质网应激相关基因标志物在肌萎缩侧索硬化症中的探索：生物信息学与机器学习的综合分析

这篇综述通过整合生物信息学与机器学习技术，系统研究了肌萎缩侧索硬化症（ALS）中内质网应激（ER stress）相关基因标志物。研究筛选出6个核心基因（ABCA1、CKAP4等），揭示了其通过未折叠蛋白反应（UPR）和免疫浸润参与ALS发病的机制，并预测了硝酸甘油等潜在治疗药物，为ALS诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

内质网应激与肌萎缩侧索硬化症：从基因标记到治疗靶点的多维解析

引言

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种以运动神经元进行性死亡为特征的致命性神经退行性疾病，患者中位生存期仅3-5年。约5-10%病例为家族性（fALS），其余为散发性（sALS）。异常蛋白聚集是ALS的核心病理特征，其中内质网（ER）作为蛋白质质量控制枢纽，其应激反应（ERS）通过未折叠蛋白反应（UPR）参与疾病进程。近年研究表明，脑多巴胺神经营养因子（CDNF）可通过缓解ERS延缓ALS进展，但ERS相关基因的临床价值仍需深入探索。

研究方法

研究从GEO数据库获取ALS患者基因表达数据集（GSE112676/GSE112680），筛选1485个ERS相关基因（ERSRGs）。通过limma包鉴定差异表达基因（DE-ERSGs），并运用三种机器学习算法（LASSO回归、SVM-RFE、随机森林）筛选核心基因。采用CIBERSORT分析免疫细胞浸润特征，通过Enrichr平台预测潜在药物，并利用分子对接验证结合活性。

核心发现

1. 1.

   标志物筛选：鉴定出86个DE-ERSGs（55上调/31下调），最终锁定6个核心基因：

   • •

     ABCA1：参与胆固醇转运，与神经炎症相关

   • •

     CKAP4：调控ER形态，影响UPR通路

   • •

     MMP9：促进血脑屏障破坏，加重神经损伤

   • •

     TOR1AIP1/EDC4/ALPP：分别涉及核膜稳态、mRNA降解和碱性磷酸酶活性

2. 2.

   机制解析：

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     核心基因富集于UPR、凋亡信号（如PERK-ATF4通路）和免疫调节通路

   • •

     免疫浸润显示ALS患者中M1型巨噬细胞和CD8⁺T细胞显著增加

3. 3.

   治疗预测：

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     硝酸甘油与ABCA1结合能达-8.1 kcal/mol

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     依达拉奉（edaravone）可靶向抑制MMP9活性

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     芬维A胺（FENRETINIDE）通过调节视黄酸受体影响ERS

临床意义

研究首次建立ERS相关基因与ALS免疫微环境的关联，提出"ERS-免疫串扰"假说。核心基因的诊断模型AUC值达0.92，显著优于传统标志物。尤其CKAP4和TOR1AIP1的异常表达提示ER-线粒体偶联障碍可能是ALS的新机制。

展望

尽管研究发现FENRETINIDE等老药新用的潜力，但需进一步动物实验验证。未来可结合单细胞测序技术，解析ERS基因在特定神经元亚型的时空表达特征，为精准治疗提供依据。