基于SCAN-B队列的乳腺癌mRNA修饰机制改变分析：揭示m6A、m5C与Ψ修饰的关键调控网络

本研究通过SCAN-B队列系统分析了乳腺癌中49种mRNA修饰调控因子（mRMPs）的异常表达模式。研究人员发现基底型乳腺癌中m6A阅读蛋白（IGF2BP1-3）、m5C调控因子（NSUN5/ALYREF/YBX1-2）、假尿苷酶（PUS1/RPUSD2）及RNA编辑酶（APOBEC3A/ADAR1）显著高表达且与不良预后相关，而m6写入酶METTL14下调。该研究为乳腺癌分子分型提供了新型生物标志物，并揭示了RNA修饰网络在肿瘤进展中的协同作用。

　　

研究背景与意义

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，其分子异质性导致治疗响应差异显著。基底亚型（尤其是三阴性乳腺癌TNBC）因缺乏ER/PR/HER2靶点，临床预后最差。近年研究发现，表观转录组修饰（如m⁶A、m⁵C、假尿苷Ψ等）通过调控mRNA稳定性、翻译效率等过程影响肿瘤进展，但系统性研究在乳腺癌中仍属空白。

研究方法与技术

研究团队利用瑞典SCAN-B队列（含正常组织对照和临床随访数据），通过DESeq2进行差异表达分析，结合Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型评估预后关联。采用SELECT/DISCOVER算法分析mRMPs共现模式，通过ENCODE数据库eCLIP数据鉴定IGF2BP1-3靶基因功能。关键实验技术包括：RNA-seq数据整合、单样本亚型分类（PAM50）、Spearman相关性分析、基因集富集分析（GSEA）。

研究结果

1. 1.

   m⁶A修饰异常

   基底亚型中m⁶A阅读蛋白IGF2BP1-3表达升高4-8倍，其靶基因富集于细胞周期调控通路；写入酶METTL14下调与良好预后相关。

1. 1.

   m⁵C修饰网络

   甲基转移酶NSUN5与阅读蛋白ALYREF/YBX1-2共表达（Spearman r=0.77），高表达组患者死亡风险增加1.5-3倍。

5C-mRNA interactors YBX1/2, NSUN5, and ALYREF in breast cancer.'>

1. 1.

   假尿苷化机制

   PUS1/MARS/RPUSD2在基底亚型过表达，与Ki67增殖指数正相关，其中PUS1高表达使生存率降低40%。

2. 2.

   RNA编辑酶失调

   ADAR1和APOBEC3A/G上调促进肿瘤相关突变，ADAR1高表达组风险比达1.7。

结论与讨论

该研究首次在人群队列中揭示mRNA修饰网络（m⁶A-m⁵C-Ψ）的协同失调模式：

• •

  临床价值：IGF2BP1-3、NSUN5等可作为TNBC预后标志物；METTL14可能具有抑癌功能。

• •

  机制创新：发现m⁵C与Ψ修饰的共现现象（如NSUN5-PUS1），提示翻译调控通路协同激活。

• •

  局限性：缺乏蛋白质水平验证，且部分酶（如NSUN5）具有rRNA/mRNA双底物特性。

发表于《NAR Cancer》的这项工作为开发RNA修饰靶向疗法提供了理论依据，并推动表观转录组学在精准肿瘤学中的应用。