综述：TXNIP通过NCOA4介导的铁蛋白自噬促进铁死亡

（编辑推荐）本研究揭示了硫氧还蛋白抑制蛋白(TXNIP)通过促进核受体共激活因子4(NCOA4)介导的铁蛋白自噬(ferritinophagy)，增加胞质不稳定铁水平，从而放大脂质过氧化并促进铁死亡(ferroptosis)的新机制。该发现为神经退行性疾病等铁死亡相关疾病的治疗提供了潜在靶点。

　　

TXNIP在铁死亡中的关键作用

Reagents

实验采用经典铁死亡诱导剂RSL3（(1S,3R)-RSL3）、ML210、erastin等，以及铁死亡抑制剂Ferrostatin 1和铁螯合剂去铁胺。检测试剂包括15(S)-HETE ELISA Kit（脂质过氧化标志物）、ATP Determination Kit（线粒体功能）和calcein-AM（铁离子检测）。

TXNIP is upregulated during glutamate-mediated ferroptosis in HT22 cells

在谷氨酸毒性模型中，HT22海马神经元表现出剂量依赖性铁死亡特征。5 mM谷氨酸处理12小时后，TXNIP表达显著上调，同时伴随脂质过氧化增加但无caspase-3激活。值得注意的是，TXNIP敲除细胞对erastin、RSL3和ML210诱导的铁死亡产生抵抗，而过表达则增强敏感性。这种调控作用独立于谷胱甘肽(GSH)和GPX4水平，提示存在非经典通路。

Discussion

研究发现TXNIP通过促进铁蛋白重链(FTH)经NCOA4介导的自噬降解，导致胞质不稳定铁池(LIP)增加。铁超载通过Fenton反应产生羟基自由基，加剧脂质过氧化。特别值得注意的是，TXNIP缺失可保护线粒体膜电位，维持ATP水平，表明其通过调控铁代谢影响线粒体功能。该机制在HT22神经元、小鼠胚胎成纤维细胞和Hela细胞中均得到验证。

CRediT authorship contribution statement

研究团队采用多学科方法，Pandian Nagakannan负责实验设计和论文撰写，Md Imamul Islam参与方法优化，Shakila Sultana完成关键实验，Soheila Karimi-Abdolrezaee和Eftekhar Eftekharpour提供经费支持和研究方向把控。这种合作模式确保了从分子机制到病理意义的全面解析。

研究意义在于：首次阐明TXNIP-NCOA4-ferritinophagy轴在铁死亡中的调控作用，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗提供了新思路。特别是发现TXNIP调控铁死亡具有细胞类型非依赖性，这为开发广谱铁死亡抑制剂提供了理论依据。