1,2,4-三唑酰胺类化合物的设计合成与抗疟原虫活性研究：靶向恶性疟原虫血液期的新型抑制剂开发

（编辑推荐）本研究通过分子杂交技术设计合成30种1,2,4-三唑酰胺衍生物，发现间位取代的3,5-二甲基(17)、3-Br(11)和3-Cl(7)化合物对恶性疟原虫(P. falciparum)血液期具有显著抑制活性（IC50 0.87-2.17 μg/mL），且对氯喹耐药株INDO有效。通过SYBR Green 1检测和分子对接证实其靶向二氢叶酸还原酶(PfDHFR)，为抗疟药物开发提供新思路。

　　

Highlight

本研究首次报道1,2,4-三唑酰胺作为强效抗疟剂，通过分子杂交技术设计的30种衍生物中，3,5-二甲基(17)、3-Br(11)和3-Cl(7)化合物展现出对恶性疟原虫(P. falciparum)血液期的卓越抑制能力，IC₅₀值分别为0.87、1.27和2.17 μg/mL。这些"分子狙击手"还能有效打击氯喹耐药株INDO，且对正常细胞零毒性。

Design rationale

设计核心在于三唑药效团的"三重氮"结构——既能作为氢键供受体，又能通过π-π堆积与靶标蛋白"亲密互动"。酰胺键的引入则像"分子桥梁"，增强化合物与疟原虫二氢叶酸还原酶(PfDHFR)活性位点的结合能力。

Conclusions

3,5-二甲基衍生物(17)堪称"抗疟新星"，其IC₅₀低至0.87 μg/mL，比传统药物更精准打击疟原虫。计算机模拟显示这些化合物像"智能钥匙"般嵌入PfDHFR活性口袋，为后续药物优化提供了"分子蓝图"。

Chemistry

所有化合物均通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)严格质检，像"分子指纹"般确保结构准确性。关键中间体1H-1,2,4-三唑-3-胺购自东京化学工业，反应在EDC-HCl/DMAP催化下高效完成。