新型S/N-甘油基及肽缀合[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物作为高效CDK2抑制剂的抗肿瘤治疗研究

（编辑推荐）本研究通过创新性S/N-甘油基化和肽缀合策略，开发出新型[1,2,4]三唑并嘧啶(TP)衍生物，其中肽缀合物14c展现出卓越的CDK2抑制活性（IC50=0.21 μM）和抗肿瘤效果（MCF-7 IC50=0.7 μM），兼具高代谢稳定性（t?=68.5 min）和激酶选择性（S10=0.13），为靶向CDK2的抗癌药物设计提供突破性候选分子。

　　

亮点

靶向细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）仍是抗癌药物研发的核心策略。本研究通过创新的S/N-甘油基化和肽缀合技术，开发出具有突破性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（TP）衍生物系列。其中肽缀合物14c表现尤为亮眼——它对MCF-7（IC₅₀=0.7 μM）、HCT-116（IC₅₀=1.1 μM）和MGC-803（IC₅₀=1.5 μM）癌细胞展现出"狙击手"般的精准杀伤力，同时对正常HEK293细胞保持高达22.4的选择性指数（SI）。

机制揭秘

14c作为CDK2"超级锁匠"（IC₅₀=0.21 μM，效力是明星药物roscovitine的2倍），其0.13的激酶选择性指数（S₁₀）证明它是专一靶向CDK2的"智能导弹"。在细胞层面，它能将68.7%的癌细胞"冻结"在G1期（0.7 μM浓度），让Rb蛋白"卸下武装"（磷酸化降低75%），并启动38.5%的癌细胞"自我毁灭程序"（凋亡）。更令人振奋的是，它在人体肝微粒体中展现出"马拉松选手"般的持久力（半衰期t?=68.5分钟，清除率CL_int=8.5 mL/min/kg）。

分子华尔兹

通过分子对接和100纳秒分子动力学（MD）模拟，我们发现14c与CDK2的结合就像"完美舞伴"（解离常数Kd约175-207 nM），其甘油基和肽链在ATP结合口袋中形成稳定的"氢键网络"。这种独特结合模式解释了其卓越的效力和选择性。

结论

这项研究开创性地将甘油基化和肽缀合策略应用于TP支架，诞生的"多面手"化合物14c兼具强效CDK2抑制、优异选择性和理想药代特性，为开发新一代靶向抗癌药物点亮了明灯。