综述：Porcupine（PORCN）在Wnt驱动疾病中的结构特征、功能机制及治疗潜力

本综述聚焦内质网膜结合O-酰基转移酶PORCN，系统阐述其通过催化Wnt蛋白棕榈酰化修饰调控Wnt/β-catenin信号通路的分子机制，揭示其在结直肠癌等多种恶性肿瘤及神经退行性疾病中的治疗价值，并评述LGK974等小分子抑制剂在靶向干预Wnt依赖性肿瘤中的临床前景。

　　

结构独特的Wnt加工大师

作为内质网驻留的膜结合O-酰基转移酶（MBOAT）家族成员，PORCN以其漏斗状跨膜结构和高度保守的催化中心著称。Trp³⁰⁰残基通过稳定棕榈烯酰-CoA（C16:1）分子中C₉双键的90°弯折构象，确保其对Wnt蛋白Ser²⁰⁹位点的特异性修饰。这种空间特异性使得单个PORCN酶能精准调控全部19种人类Wnt配体的功能成熟。

Wnt通路的守门人

PORCN介导的棕榈酰化是Wnt分泌和信号激活的关键限速步骤。未修饰的Wnt蛋白会在内质网中错误折叠降解，而成功修饰的Wnt通过Wntless（WLS）转运体抵达细胞膜，其棕榈酰基团像"分子钥匙"般插入Frizzled受体富含半胱氨酸结构域（CRD）的疏水口袋，触发LRP5/6共受体募集，进而稳定β-catenin并启动靶基因转录。

疾病网络的调控枢纽

在结直肠癌中，PORCN-Wnt轴驱动APC突变肿瘤的β-catenin核积聚；乳腺癌则通过R-spondin-ZNRF3反馈环放大PORCN活性。非癌领域同样精彩：阿尔茨海默病患者的PORCN表达异常导致突触可塑性受损，而骨质疏松症中Wnt16-PORCN信号衰减会削弱骨形成能力。

抑制剂开发的竞技场

第三代PORCN抑制剂如ETC-159通过模拟棕榈酰-CoA的弯曲构象，竞争性占据酶活性中心。值得注意的是，针对胰腺癌的CGX1321在临床试验中展现出对肿瘤干细胞的特异性清除能力，但其肠道毒性提示需要开发组织特异性递送系统。

挑战与机遇并存

尽管PORCN靶向治疗面临脱靶效应和代偿通路激活等挑战，新型PROTAC降解剂和纳米载体技术正开辟精准干预新路径。未来研究需聚焦组织特异性抑制剂设计，并探索PORCN在免疫微环境调控中的非经典功能，为Wnt相关疾病提供更全面的治疗策略。