现货型双CAR-iNKT细胞免疫疗法有效清除高危KMT2A重排白血病的髓系及软脑膜转移病灶

为解决KMT2A重排急性淋巴细胞白血病（KMT2Ar-ALL）患儿现有疗法（包括自体CAR-T）失败率高、中枢易转移及易复发等问题，研究团队开发了靶向CD19/CD133的双CAR-iNKT细胞疗法。该疗法通过激活NKG2D通路实现高效清除髓系和软脑膜白血病细胞，且无移植物抗宿主病风险，为高危白血病提供了可即时应用的免疫治疗新策略。

　　

KMT2A重排急性淋巴细胞白血病（KMT2Ar-ALL）是婴幼儿中最凶险的血癌类型之一，超过半数患儿会遭遇治疗失败。这种疾病不仅容易侵袭中枢神经系统形成软脑膜转移（leptomeningeal involvement），还常出现谱系转换（lineage switching）和早期复发。尽管CAR-T细胞疗法在部分血液肿瘤中取得突破，但对KMT2Ar-ALL效果有限——这既源于白血病细胞表面靶抗原（如CD19）的丢失逃逸，也受限于自体CAR-T制备周期长、毒性大等问题。

为突破这些瓶颈，来自帝国理工学院的研究团队将目光投向了一种特殊的免疫细胞：恒定自然杀伤T细胞（invariant natural killer T cells, iNKT）。这类细胞具有先天强大的杀伤能力，且异体移植时不会引发移植物抗宿主病（GVHD），是理想的"现货型"（off-the-shelf）治疗载体。研究团队创新性地为其装配了靶向CD19和CD133的双特异性嵌合抗原受体（bispecific CAR），并在《Blood》杂志展示了令人振奋的成果。

研究采用的主要技术包括：1）从健康供体分离iNKT细胞并进行基因改造，构建单/双CAR载体；2）建立KMT2Ar-ALL患者来源的异种移植小鼠模型（PDX），涵盖髓系和软脑膜转移病灶；3）通过流式细胞术分析NKG2D等激活受体动态变化；4）采用免疫组化评估组织浸润情况。

双CAR-iNKT展现卓越抗白血病活性

相比单CAR修饰或传统双CAR-T细胞，CD19-CD133双CAR-iNKT对高/低表达靶抗原的白血病细胞均表现出更强杀伤力。在PDX模型中，其不仅能清除骨髓病灶，更突破了血脑屏障，显著减少软脑膜转移灶。

NKG2D机制揭示独特优势

研究发现iNKT细胞的卓越疗效源于CAR信号诱导的NKG2D（自然杀伤细胞2族成员D）上调。当CAR识别CD19/CD133后，iNKT表面NKG2D表达显著增加，进而识别白血病细胞表面应激配体（如MICA/B），形成双重靶向机制。这解释了为何即使靶抗原下调，CAR-iNKT仍能有效清除残留病灶。

安全性与转化潜力

所有治疗组均未观察到血液学毒性或GVHD。CD133作为KMT2A融合蛋白的直接靶点，在多种实体瘤中高表达，提示该策略可拓展至其他难治性肿瘤。

这项研究首次证明，通过协同利用CAR靶向和天然免疫识别机制，现货型双CAR-iNKT疗法能有效解决KMT2Ar-ALL治疗中的三大难题：中枢转移、抗原逃逸和制备延迟。其创新性地将表观遗传调控靶点（CD133）与免疫治疗相结合，为攻克其他"无药可靶"的高危恶性肿瘤提供了范式转换思路。随着研究者计划将平台扩展至其他肿瘤相关抗原，这种疗法有望成为下一代通用型免疫治疗的标杆。