ASXL1基因变异对一线强效TKI治疗的慢性髓系白血病患者预后影响：激酶结构域突变高风险及临床意义

本研究针对慢性髓系白血病(CP-CML)患者诊断时存在的附加遗传异常(AGA)对治疗效果的影响展开研究。通过315例接受一线强效酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗患者的RNA测序分析发现，ASXL1变异患者12个月主要分子应答率显著降低(55% vs 83%)，2年治疗失败率升高(61% vs 91%)，且35%出现BCR::ABL1激酶结构域突变。研究表明强效TKIs可克服Ph相关重排的负面影响，但ASXL1变异仍导致不良预后，为临床治疗策略制定提供重要依据。

　　

慢性髓系白血病(CML)是一种由BCR::ABL1融合基因驱动的血液系统恶性肿瘤，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的应用彻底改变了其治疗格局。然而，临床观察发现部分患者在诊断时即存在附加遗传异常(Additional Genetic Abnormalities, AGA)，包括血液肿瘤相关基因变异(Cancer-associated Gene Variants, CGVs)和费城染色体相关重排(Ph-associated rearrangements)。既往研究表明这些异常会影响伊马替尼的治疗效果，但更强效的第二代TKIs能否克服这种负面影响尚不明确。

这项发表在《Blood》的研究由Naranie Shanmuganathan等学者开展，旨在评估诊断时AGA对接受一线强效TKIs治疗患者预后的影响。研究团队对315例连续入组4项临床试验的CP-CML患者诊断样本进行了靶向RNA测序分析。主要技术包括：基于RNA的下一代测序(NGS)检测诊断样本的基因变异；分子反应评估采用国际标准；统计分析比较不同组别患者的治疗反应和生存结局。

研究结果显示，34%患者在诊断时存在AGA，其中20%有CGVs，18%有Ph相关重排，4%同时存在两种异常。与预期不同，虽然强效TKIs克服了Ph相关重排的负面影响，但CGVs仍与不良预后相关。特别值得注意的是，ASXL1变异患者(占总人群7%)表现出显著更差的临床结局：12个月主要分子应答率(MMR)仅为55%，显著低于野生型患者的83%(P=0.001)；2年治疗失败率高达39%，而野生型组仅为9%(P<0.001)。最引人注目的发现是，ASXL1变异患者2年内出现治疗相关BCR::ABL1激酶结构域突变的比例高达35%，而野生型组仅1%(P<0.001)。

多变量分析证实，CGVs和ASXL1变异是各项不良预后的独立预测因素。研究首次揭示ASXL1变异与TKI耐药突变发生存在强烈关联，这一发现为理解CML治疗耐药机制提供了新视角。值得注意的是，不同基因变异对预后的影响存在异质性，而ASXL1变异似乎是最具临床意义的分子标志物。

这项研究具有重要临床价值：首先证实强效TKIs可克服Ph相关重排的不良影响，为这类患者的治疗选择提供依据；更重要的是发现ASXL1变异患者具有极高的耐药突变风险，提示这类患者可能需要更密切的监测和更积极的干预策略。研究结果将有助于实现CML的精准分层治疗，对改善高危患者预后具有重要意义。未来研究应进一步探索ASXL1变异促进耐药突变发生的分子机制，并评估新型治疗策略在这类患者中的应用价值。