人源小胶质细胞移植抑制α-突触核蛋白聚集并保护成年小鼠脑神经功能的机制研究

推荐：本研究针对帕金森病(PD)中α-突触核蛋白(α-synuclein)异常聚集的病理机制，通过将人诱导多能干细胞(iPSC)分化的造血祖细胞(HPC)移植至免疫缺陷成年小鼠纹状体，构建人源化小胶质细胞(hMG)模型。研究发现hMG能显著抑制α-synuclein预形成纤维(PFF)从纹状体向黑质的传播，减少磷酸化S129(pS129)阳性包涵体形成，并保护酪氨酸羟化酶(TH)神经元和下丘脑 hypocretin 神经元。该成果发表于《Brain, Behavior, and Immunity》，为PD病理研究和治疗提供了更贴近人类的实验模型。

　　

在神经退行性疾病研究领域，帕金森病(Parkinson's disease, PD)的病理机制探索长期面临关键瓶颈：作为大脑免疫主力的小胶质细胞(microglia)存在显著物种差异，而传统小鼠模型无法准确模拟人类免疫应答。更棘手的是，α-突触核蛋白(α-synuclein)异常聚集形成的路易小体(Lewy body)如何通过神经环路传播，以及小胶质细胞能否干预这一过程，始终缺乏可靠的在体研究模型。这项发表于《Brain, Behavior, and Immunity》的研究突破性地将人源细胞移植与PD病理模型相结合，为破解这些难题提供了全新视角。

研究团队采用三大关键技术：1) 人诱导多能干细胞(iPSC)定向分化为造血祖细胞(HPC)并移植至表达人M-CSF的免疫缺陷小鼠纹状体；2) 立体定位注射α-synuclein预形成纤维(PFF)构建PD病理模型；3) 结合免疫组化(检测pS129、TMEM119等标记物)和bulk RNA测序分析宿主与移植细胞的转录组差异。实验设计包含两种时序范式：先移植hMG后注射PFF组考察预防效果，先注射PFF后移植组评估治疗潜力。

研究结果揭示：

1. 1.

   人源小胶质细胞在成年小鼠脑中的存活与成熟

   移植的HPC在3个月内分化为表达P2RY12、TREM2等标志物的成熟小胶质细胞，单细胞测序证实其保持人类特异性基因表达谱。

2. 2.

   α-synuclein传播的时空特异性阻断

   当hMG预先存在时，PFF从纹状体向黑质的逆行传播被显著抑制(p<0.0001)，pS129阳性包涵体数量减少75%；而先注射PFF再移植的组别则无此效果，提示hMG对α-synuclein的清除具有时间窗口依赖性。

3. 3.

   跨脑区神经保护效应

   在TH神经元层面，hMG移植使黑质致密部神经元存活率提高32%(p=0.052)。更惊人的是，下丘脑 hypocretin 神经元在hMG侧比非移植侧多保留7.7倍(p=0.0079)，这与小鼠转录组中Hcrt基因上调7.77倍相互印证。

4. 4.

   物种特异性分子应答

   RNA测序发现56个人类小胶质细胞基因对PFF产生特异性响应，包括上调的泛素蛋白酶体相关基因(PSMD2、UBE2H)和NMDA受体亚基GRIN1，而下调的线粒体基因(NDUFAB1)提示能量代谢重编程。小鼠宿主则出现202个差异基因，凸显人鼠微环境互作的复杂性。

这项研究首次证实成年小鼠脑中的人源小胶质细胞可长期存活并保持功能，其通过多重机制干预α-synuclein病理进程：物理性清除PFF阻断传播、减少小分子聚集物形成、维持神经元存活。特别值得注意的是，hMG不仅能局部保护纹状体-黑质环路，还能远程调控下丘脑功能，这种"跨界"保护效应为PD非运动症状(如睡眠障碍)的治疗提供了新思路。研究建立的"人源微环境中的α-synuclein病理模型"突破了传统动物模型的物种局限性，未来可用于筛选靶向人类小胶质细胞的神经保护药物，为开发PD疾病修饰疗法奠定基础。